慢性肾功能衰竭同型半胱氨酸发病机理治疗
来源：岁月联盟
时间：2010-07-12
之一，在慢性肾功能衰竭（CRF）患者中发生率高。Hcy通过内皮毒素作用、刺激血
管、心肌平滑肌细胞增殖、心肌细胞钙超载、血栓形成、干扰谷胱甘肽合成、影响
体内转甲基化反应等引发心血管事件。补充大剂量叶酸、B族维生素、采用充分高
效透析及肾移植是CRF患者伴Hcy血症的有效措施。
在慢性肾功能衰竭患者中，心血管疾病（CVD）的发生率较普通人群高10-20倍
，是常见的并发症和主要死因之一[1]。终末期肾衰(ESRD)患者CVD的高发原因仅用
一些传统的危险因素如：高血压、贫血、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、继发性甲
状旁腺功能亢进等是很难完全解释，现已发现还存在另一些非传统致病因素，如高
同型半胱氨酸（Hcy）血症等[2]。CRF患者普遍存在高Hcy血症，其发生率是正常人
的33倍[3]，血浆Hcy每增加1μmol/L，血管通路栓塞的危险增加4.0%[4]，心血管
事件（CVE）的危险性就增加6%[5]。高Hcy血症已被广泛认为是引起动脉粥样硬化
，增加CVE的独立危险因素[1-13]。
1．同型半胱氨酸的代谢
1.1存在形式
Hcy又称高半胱氨酸，是一种含硫氨基酸，不属于组成蛋白质的20种氨基酸，
体内不能合成，只能来源于蛋氨酸的分解代谢。正常人体内游离Hcy很少，一般是
以蛋白结合形式存在，前者占20%，后者与清蛋白结合，占70-80%。
1.2代谢过程
Hcy是甲硫氨酸的中间代谢产物，在体内由甲硫氨酸转甲基后生成，有两种途
径。再甲基化途径：约有50%Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅因子
，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸。这一反应中
的甲基供体（N-5甲基四氢叶酸）是由N-5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）作
用于N-5，10-亚甲基四氢叶酸形成的。
转硫途径：另外约50%的Hcy经转硫途径不可逆生成半胱氨酸和α酮丁酸，此过
程需维生素B6依赖的胱硫醚β合成酶和甲硫氨酸合成酶参与。
2．影响Hcy代谢的原因
正常人体内Hcy含量很少。多种原因可引起Hcy在体内的蓄积，主要涉及到遗传
、营养、药物及肾功能等因素[3]。
2.1遗传因素
近年来发现MTHFR基因C677T存在多态性，且这种多态性可导致酶活性的降低，
影响叶酸的活化，从而导致血Hcy水平的升高。TT型患者的血浆Hcy水平显著高于C
C型患者。研究还发现编码蛋氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶的基因发生突变也可能
会导致高Hcy血症的发生。
2.2营养因素
摄入的B6、B12、叶酸等维生素不足会造成获得性Hcy代谢障碍。因为维生素B
6是胱硫醚β合成酶和胱硫醚γ裂解酶的辅酶，当体内维生素B6缺乏，会使这两种
酶的合成发生障碍，继而引起Hcy在体内的积蓄；维生素B12是N5-CH3-FH4转甲基酶
的辅酶，而N5-甲基四氢叶酸则是体内甲基的间接供体，两者的缺乏使N5-CH3-FH4
上的甲基不能转移，阻碍蛋氨酸的再生成，同时造成Hcy的蓄积。
2.3药物、疾病因素
应用某些药物如抗肿瘤药物氨甲喋呤及利尿药等、某些疾病如硬皮病和慢性肾
功能不全等均能使血浆Hcy浓度增高。
2.4肾功能因素
肾脏本身是引起高Hcy血症的重要原因之一。肾脏在Hcy的代谢清除中发挥了关
键的作用，正常人每天产生约15-20mmol的Hcy，其中大部分在细胞内分解代谢，只
有约1.5mmol的Hcy释放到血浆中，通过肾脏的摄取和代谢，血浆中70%的Hcy得到
清除。另外，Hcy代谢有关的酶如胱硫醚β合成酶、甲基转移酶、MTHFR等均存在于
肾组织内。肾功能受损时，这些酶缺乏或活性丧失均可导致代谢通道受阻，致血中
Hcy累积[3]。肾功能是一项决定血循环中Hcy含量的重要指标，血肌酐值并不能精
确的反映肾功能衰竭的真实程度，但有研究[4]表明，Hcy水平甚至比血肌酐水平更
能反映肾功能的程度。Hcy与年龄正相关，而肾功能与年龄负相关。
3．同型半胱氨酸毒性的可能机制
3.1氧化和亚硝化反应产生内皮毒素作用
研究显示Hcy能发生氧化而形成同源二聚体结构或混合性二硫化物，产生羟自
由基、过氧化氢等氧自由基，促使脂质过氧化发生；引起蛋白质损伤，酶、受体功
能障碍，以及诱导产生应激蛋白，清除氧自由基酶的活性降低。一氧化氮合成酶受
到抑制，内皮依赖性血管舒张因子（EDRF）产生减少，生物活性下降，使内皮依赖
性血管扩张作用严重受损。内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位
点。改变内皮细胞基因表达[5]，诱导细胞凋亡。
3.2刺激血管、心肌平滑肌细胞增生
Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖[6]。在体外实验中，Hcy诱导血管平滑肌
细胞增殖，刺激血管平滑肌合成和分泌胶原，促进氧自由基生成，并通过信号传导
方式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能，导致动脉舒张功能障碍。
实验[7]发现体外培养的SD乳鼠心肌细胞经Hcy刺激后，细胞DNA合成和细胞蛋
白质含量均明显增加，并呈剂量与时间依赖性。说明Hcy还有促进心肌细胞增殖的
作用。心肌细胞增殖至心肌肥大，可致心功能衰竭和恶性心律失常，为致死的重要
危险因素。
3.3促使心肌细胞钙超载
心肌细胞内钙稳定是维持心肌细胞正常功能和代谢的基础条件。心肌细胞钙超
载可引起心肌缺血、心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤以及心肌细胞增殖等病理变化
[6]。有研究[7]发现在培养的大鼠心肌细胞上观察到Hcy以剂量依赖方式增加心肌
细胞［Ca2+］，提示Hcy能促进心肌细胞内钙离子浓度的升高。
3.4酰化反应参与血栓、动脉粥样硬化形成
Hcy在甲硫氨酰-tRNA合成酶的催化下能形成Hcy-AMP，Hcy-AMP在酶的作用下能
发生分解形成具有环硫酯结构的Hcythiolactone。该反应为Hcy的活化形式，可促
使血小板聚集，并可与载脂蛋白B形成致密的复合物，这种复合物易被血管壁巨噬
细胞吞噬，引起血管壁脂肪堆积，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维
结构，促进斑块钙化，参与动脉粥样硬化形成[6]。Hcy还促进血栓调节因子的表达
，激活蛋白C和凝血因子，血小板内前列腺素合成增加，使小动脉血管易于栓塞。
3.5干扰谷胱甘肽合成
谷胱甘肽是一种重要的的抗氧化剂，它能防止很多细胞成分的氧化或其它损害
，并能维持维生素E的还原状态；另外，谷胱甘肽与一氧化氮相互作用，对血管产
生保护作用。Hcy干扰谷胱甘肽的合成[5]，抑制谷胱甘肽过氧化酶的活性，抑制活
性氧介质的清除，对机体造成危害。
3.6影响体内转甲基化反应
Hcy浓度的升高可导致S腺苷Hcy（AdoHcy）水解速度降低，引起AdoHcy蓄积，
从而潜在性地抑制体内的转甲基反应[8]。如核酸（DNA和RNA）、蛋白质、髓磷脂
、多糖、胆碱和儿茶酚胺类的甲基化；甲基化能力的降低影响细胞的发育、分化，
这可能是Hcy致病的关键因素。研究[9]显示在高Hcy血症的慢性肾衰竭患者红细胞
膜表面蛋白质的甲基化水平显著较正常人群低。
4．慢性肾功能衰竭合并高Hcy血症
血浆Hcy浓度与肾小球滤过率（GFR）呈显著负相关，与血浆肌酐浓度呈显著正
相关[4]。有研究发现[5]，普通人群平均年龄＞65y时，Hcy值大约为血肌酐值的1
/5；血肌酐每上升1%，血浆Hcy的含量就增加1%。随着肾功能损害加重，血浆Hcy水
平逐渐升高。
CRF患者普遍存在高Hcy血症，CRF的早期阶段即可出现血浆总Hcy显著增高，出
现高Hcy血症的机会是正常人的33倍，血液透析患者高Hcy血症发生率达86%[10]。
药代动力学模型显示：尿毒症患者的Hcy的清除半衰期从对照组的3.5小时延长至1
1.0小时[4]。血浆Hcy水平越高，患者远期生存率就越低。血浆Hcy每增加1μmol/
L，血管通路栓塞的危险增加4.0%，CVE的危险性就增加6%[10]。
CRF患者出现高Hcy血症除了与肾脏对Hcy的代谢和清除障碍有关外，一般认为
与该类患者多种营养素摄入不足有关，易出现叶酸、B6、B12等维生素缺乏，影响
了Hcy代谢而导致高Hcy血症。但有人[11]发现，CRF患者血浆叶酸和B12浓度多正常
，可能为食物中分布广泛且B12不易被透析滤过。在CRF患者体内存在着Hcy再甲基
化代谢过程中产生的许多异常物质，这些物质干扰叶酸、B12、B6等的活性，使代
谢途径中断而致Hcy在体内蓄积。故在CRF患者Hcy代谢中可能存在叶酸、B12的利用
障碍与拮抗而易合并高Hcy血症。确切机理还有待进一步研究。
5．
5.1补充叶酸、B6、B12
治疗高Hcy血症非常简便，只需在日常膳食中补充叶酸、维生素B6和B12通常能
降低Hcy水平。鉴于慢性肾功能衰竭患者合并高Hcy血症的特点，其正常血浆水平的
叶酸、B12对Hcy代谢是不够的，尤以大剂量叶酸（＞15mg/d）治疗才能有效降低H
cy水平[12]。近年报道[13]显示：B族维生素补充剂可降低Hcy水平和冠状动脉成形
术后再狭窄及血管事件的发生率，Manns等[11]观察发现：对HD不伴有B12缺乏的患
者在补充叶酸（1mg/d）的同时加服B12（1mg/d），此举比单用叶酸所能降低的Hc
y值多16.7%。足见二者合用有协同作用。也有观察[14]认为，口服B12对Hcy水平无
影响，肌注B12才有效。
5.2给予高流量、充分透析
5.2.1血液透析（HD）：HD患者通过有效的透析过程可将尿毒症毒素及Hcy排
出。但标准血透用低流量透析器不能排出大量Hcy使其降至正常范围；而高流量透
析器可滤出42%的Hcy，低流量透析器仅为32%。有研究[15]发现：使用了极高流量
和/或高吸附能力的透析器12周后，患者Hcy的水平下降了33%，远高于传统的高流
量透析器（15.6%）的功效。原因可能由于极高流量透析器滤出的白蛋白，其中大
部分是Hcy与蛋白结合的形式，能有效的将血循环中的Hcy滤出。也有观察[16]表明
，大部分Hcy水平可在夜间透析时被排出，夜间透析比常规透析效率高。
5.2.2腹膜透析（PD）：Moustapha等人的研究[17]发现：高Hcy血症在HD患者
发生率为90.8%，而在PD患者只有67.4%；tHcy在HD患者平均为29.8μmol/L，远高
于PD患者19.9μmol/L的水平。这足见腹膜透析在治疗高Hcy血症明显优于HD，原因
除了PD能有效清除大、中分子外，还与PD患者血浆叶酸水平（104.2nmol/L）明显
高于血透患者（45.5nmol/L）有关。
5.2.3肾移植：肾移植是治疗CRF患者高Hcy血症的有效措施之一。但肾移植患
者仍有65%-70%存在血浆tHcy的升高。Arnadottir等对120例肾移植1年以上的患者
研究[18]发现:血浆tHcy浓度为19.0±6.9μmol/L，显著高于正常健康人11.6±2.
8μmol/L；对55例肾移植患者在移植前和移植后6个月血浆tHcy浓度进行测定，发
现在移植前的血浆tHcy为36.9±21.3μmol/L，显著高于移植后的27.7±14.8μmo
l/L。同时还发现有16例患者肾移植后血浆总Hcy浓度较移植前浓度高，而这些病人
在移植前的浓度24.2±9.0μmol/L，显著低于那些移植后Hcy浓度不升高的患者。
说明肾功能不是唯一影响血浆tHcy的因素。关于环孢素A是否会影响血浆Hcy浓度仍
有争议。
总之，Hcy通过内皮毒素作用、刺激血管、心肌平滑肌细胞增殖、心肌细胞钙
超载、血栓形成、干扰谷胱甘肽合成、影响体内转甲基化反应等引发心血管事件。
高Hcy血症在CRF患者中发生率高，增加了患者CVD的发病率和病死率。研究显示服
用大剂量叶酸、VitB6、VitB12可降低血Hcy浓度；通过HD、PD、肾移植也可治疗C
RF患者的高Hcy血症，但均不能使其降至正常水平，至于长期治疗能否降低CRF患者
心血管事件的发生还有待临床进一步观察。
作者简介：唐韵，女，肾内科主治医师。
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