磷酸铬加超液碘化油和化疗药超选择介入治疗中晚期肝癌的临床观察

       作者：徐晓峰，马玉波，王良金，徐品德，狄英三，沈鹰，吴斌

【摘要】  目的  探讨应用磷酸铬32CrPO4-超液碘化油(32P胶体-LUP)混悬液经肝动脉超选择栓塞介入肝癌的方法和疗效。方法  采用Slendinger方法，经股动脉超插至肿瘤供血动脉，注入32P胶体-LUP混悬液和化疗药介入治疗中晚期肝癌，单次剂量1：1。结果  30例(观察组)接受32P胶体-LUP 混悬液介入栓塞治疗，对肝功能Child B级也可采用，肝功能损害不大。Child A级者其6、12、18个月生存率为85.7%、64.1%和42.8%，较常规剂量对照组高（P=0.0059<0.01），Child B级者其6、12、18个月生存率也有提高，分别为56.2%、31.3%、6.25%。结论  32P胶体-LUP混悬液超选择肝动脉栓塞介入治疗肝癌，疗效优于常规剂量介入治疗。所有病人均能耐受该项治疗，无严重并发症。

    【关键词】  肝肿瘤  肝动脉栓塞  32P胶体治疗

    Clinical study on middle/advanced stage hepatic carcinoma treated with superselective transarterial chemoembolization of colloid 32CrPO4-a Report of 30 cases

    【Abstract】  Objective  To evaluate the efficacy of superselective transarterial chemoembolization (TACE)  with colloid 32CrPO4 for the treatment of middle/advanced stage hepatic carcinoma. Methods  Seldinger method was used for superselective TACE of proper hepatic artery.A mixed suspension of colloid 32CrPO4 and chemotherapeutic agents was injected through the catheter. Results  TACE with colloid 32CrPO4  was  well tolerated by the treated patients whose liver function was of Child B stage，the frequency of post-treatment hepatic insufficiency was not significantly different from that of patients treatment with routine dose of lipoidol .The colloid 32CrPO4 was embolized in 30 cases，no serious complication or liver damage was found. The 6-， 12-， and 18-month survival rates of these patients  in Child A stage were 85.7%，64.1%， and 42.8%， respectively， as compared to 55.7%， 30.7%， 5.7%， respectively in patients treated with routine does of lipiodol (P=0.0059 )and in Child B stage were 56.2%，31.3%，6.25%，respectively，as compared to 44.2%，15.3%，0%，respectively in patients treated with routine does of lipiodol(P＜0.05).Conclusion  Superselective TACE with colloid 32CrPO4 is practically acceptable and better therapeutic effect on middle/advanced stage hepatic carcinoma .The results of treatment seems promising，severe complications were not found.

    【Key words】  hepatic tumor  hepatic artery embolization  colloid 32CrPO4 therapy 
   
    经导管肝动脉化疗栓塞术TACE是治疗不宜手术切除肝癌的重要手段。应用32P胶体-LUP混悬液经肝动脉灌注介入治疗中晚期肝癌，具有一定的作用。1997年12月～2003年12月间，我们应用32P胶体-LUP混悬液和化疗药超选择栓塞肝动脉治疗中、晚期肝癌（原发性肝癌18例，转移性肝癌12例）30例，取得了较好的效果。现报告如下。

    1  材料与方法 

    1.1  一般资料  1999年12月～2002年12月间，对82例不3 江西省进贤县人民宜手术切除的原发性肝癌和转移性肝癌病例进行肝动脉化疗栓塞治疗，其中30例观察组为32P胶体-LUP混悬液+化疗药。主要临床病理因素：年龄、肿瘤大小、部位、肝功能Child分级、AFP、CEA等比较。男18例，女12例；年龄29～85岁，平均60.9岁。原发性肝癌18例(其中Ⅱ期1例、Ⅲ期5例、Ⅳ期12例)。转移性肝癌12例(其中结肠肝转移6例，胃转移肝癌4例，其他转移2例；手术切除原发灶8例)，诊断均符合全国肝癌防治研究协会制订的诊断标准。按改良的Child分级法，30例患者肝功能A、B级，分别为14例、16例;AFP>400μg/L 15例，CEA>50μg/L 13例。52例常规法组(对照组)肝动脉化疗栓塞介入治疗病例。男34例 ，女18例；年龄26～75岁，平均53.9岁；其中原发性肝癌36例，Ⅱ期1例，Ⅲ期15例，Ⅳ期20例；转移性肝癌16例；肝功能Child分级： A级22例，B级30例。肿瘤情况：单个病灶8例，有多个病灶44例。多个病灶者以最大直径表示，肿瘤直径<3cm者10例，4～5cm者35例，＞6cm者7例。AFP>400μg/L 32例，CEA>100μg/L 15例。［药物剂量：全量为5-FU　1g，EPI 60mg，卡铂（CBP）0.2g，碘油20ml，半量为1/2。］两组临床资料比较无明显统计学差异（P＞0.05）。

    1.2  方法

    1.2.1  插管栓塞方法  应用Slendinger法。经皮股动脉穿刺插管，将5F-RH或COBRO导管送至肝总或肝固有动脉进行造影，显示肝动脉分支全貌及肿瘤供血动脉。然后，把导管超选择至肿瘤供血动脉，在X线透视下，先注入1/3量化疗药，将5ml 32P胶体-LUP混悬液缓慢注入，然后，再根据肝动脉血流，药物流向，肿瘤血管填充，门静脉显影和患者术中反应等情况，追加碘油的流入量。一般加碘油至肝动脉血流明显缓慢，肿瘤血管床达到完全填充，或者瘤旁的分支显影，在追加碘油前加余量化疗药物。        

    1.2.2  本组用药情况  32P胶体3～6ml，超液碘化油10～20ml（用注射器抽吸32P胶体与5ml超液碘油混均制成乳剂），32P胶体注入剂量按以下方式：每次用量根据肿瘤大小、肝动脉决定作32P胶体用量，每克肿瘤组织用32P胶体约200μCi，肿瘤重量（W）=πR34/3（g），R为肿瘤半径。

    肿瘤直径<3cm，用32P胶体3mCi;

    肿瘤直径4～5cm，用32P胶体4～5mCi;

    肿瘤直径 >6cm，用32P胶体6mCi;

    化疗药物与常规法组同量。

    全部病例均于TACE术后24h行SPECT检查显示肝区内有明显放射性32P胶体浓聚，48h血、尿32P胶体排泄量测定。术后2～3天做B超，每月进行一次，了解肿瘤大小，术后2～3个月做CT检查或DSA，了解碘油在病灶情况和肿瘤缩小变化，每周定期复查血常规、肝功能、AFP、CEA，观察治疗后效果，对肝脏损害及骨髓造血情况影响，并定期随访。本组病例治疗6次者1例，4次者3例，3次者4例，2次者10例，1次者12例，平均2.1次。常规组灌注碘油和5-FU、EPI、CBP，本组治疗4次者1例，治疗3次者2例，治疗2次者16例， 治疗1次者33例，平均1.4次。

    1.2.3  统计学处理  两组临床各特征对比采用χ2检验及t检验，近期疗效采用列变量为有序变量的行×列表的χ2检验及四格表资料的χ2检验。用SAS统计软件作统计学计算。

    2  结果

    2.1  技术应有情况  本组30例中，25例直接应用常规导管，5例需更换微导管。32P胶体用量为3～6ml，肿瘤直径（cm）与32P胶体用量（mCi）比为1:1。

    2.2  两组治疗前后症状变化比较  见表1。

    表1  两组治疗前后症状变化比较  例(%)

   
表2  两组治疗后肝功能不全发生率（％）比较

  注:肝功能不全是指:TACE术后腹水、黄疸（TBIL）＞34.2μmol/L或肝性脑病

    2.3  术后毒副反应及并发症  大部分患者无严重不适，少数患者在栓塞时，疼痛明显，需给予镇痛剂（利多卡因）止痛，一般疼痛在栓塞后10～20min缓解，所有患者都有程度不等的发热，对症处理即可。全部患者药物毒副反应轻微，自行缓慢恢复，少数患者白细胞总数＜3×109/L，注射重组人粒细胞集落刺激因子；肝功能不全发生率见表2。

    2.4  两组前后AFP、CEA变化比较  见表3。
    
                表3  两组治疗前后AFP、CEA变化比较

    
    2.5  肿块缩小率  根据术后B超、CT及血管造影检查测出主要瘤灶直径大小。见表4。

      表4  两组肿瘤缩小率比较

    注：精确概率法: P<0.05                                                    

    2.6  两组生存率比较  32P胶体治疗生存率比较见表5。
                     
                        表5  两组生存率比较
  

    术后3、6、12、18个月随访。本组Child A级6、12、18个月生存率分别为 85.7%、64.1%、42.8%，中位生存期16.9个月；Child  B级16例为56.2%，31.3%，6.3%，中位生存期10.5个月。

    3  讨论

     对肝癌进行局部化疗栓塞及核素导向治疗，正在改善患者的预后［1］。经肝动脉化疗栓塞术是治疗中、晚期肝癌最常用及主要方法，报道术后1年生存率为44%～66%［2］。然而，近年来有放射性核素结合栓塞治疗肝癌的报道［3，4］，并取得一定的疗效。我们应用32P胶体-LUF混悬液经肝动脉灌注介入治疗，由于放射性磷酸铬是目前用于治疗肿瘤较理想的核素之一，它具有纯β射线的特点，射线对癌细胞通过辐射生理效应，导致肿瘤细胞死亡，达到治疗作用；β射线作用距离短，可保护病变外的正常组织不受损伤，从而副作用小，并有利于对病变组织均匀照射，作用效果可靠，而且容易防护，全身辐射剂量小对造血系统和肝功能损害小。32P胶体有较长的半衰期一次性治疗作用时间长特点，可延长肝介入时间，减少肝介入次数。碘油是目前最理想的栓塞剂，它不但能栓塞肿瘤内小动脉，而且能作为载体，将药物注入肿瘤血管，碘油粘稠度较低，易经血管灌注并能随血流前行至10～100 μｇ直径微动脉中停留，防止32P胶体在微循环海潮式灌注时所受的冲刷廓清作用，保证其在癌区滞留较长时间地持久作用，增加了药物抗癌作用［5，6］。本组技术特点是将导管超选至肿瘤供血动脉，用碘油作为药物载体，即可栓塞全部动脉肿瘤血管，病变周围正常的小动脉(是肿瘤侧支形成的根源)，经肝实质和通过门脉支栓塞门静脉分支，又可使32P胶体载入瘤体内，部分病人注入化疗药，然后再注入碘油，这样32P胶体-LUP在栓塞肿瘤血管变得均匀，32P胶体在肿瘤血管内吸收缓慢，而发挥持久作用，同时碘油甚至不吸收，建立侧支血供不容易或被阻断，阻断了门脉供血或供应减少。32P在肿瘤内高度集中，越是生长活跃、代谢旺盛的组织内分布越多，同时微血管被阻塞，加上磷酸铬颗粒本身粘附作用，肿瘤内又缺乏网状内皮系统，这些均延缓32P的排泄，同时局部发生组织缺血、缺氧、坏死，缺氧又增加瘤细胞对32P敏感性，加快瘤细胞的死亡过程，发挥栓塞、内照射双重作用［5，7］。本组病例总疗效（总的肿块缩小率）为53.4%，而对照组为42.3%（P＜0.05）。在Child A级6，12，18个月生存率分别为85.7%，64.1%，42.8%。在Child B级，其6，12，18个月生存率分别为56.2%，31.3%，6.25%， P<0.05两组之间存在显著性差异，生存期高于常规组，有7例患者已生存1.5年，从而较常规组TACE延长了生存期，提高了治疗效果［8］。在副作用方面两组治疗后比较，药物毒副反应发生率和肝功能不全发生率不比常规组更高。 我们选用下列处理方式： （1）术前结合Child 分级，对患者肝功能充分评估，除选Child A 级，还选Child B级，或不能耐受常规化疗或大剂量碘油者；（2）应用32P胶体-LUP混悬液；（3）插管必须超选肿瘤供血动脉，使药物尽最大可能全部进入肿瘤发挥最好效果。(4) 术后积极护肝综合性治疗（应有各种护肝药，抗酸药，激素，生长抑素和其他对症药物）。

    32P胶体-LUF混悬液经肝动脉灌注超选择性介入治疗中，晚期不能手术切除的肝癌，具有副作用小，明显提高疗效等优点，是一种新的、有效的非手术疗法。但此方法，本组病例尚少，还有待于进一步提高选用范围和技术水平，肿瘤的直径与32P胶体-LUP混悬液用量比为1：1是否适当有待进一步临床观察。

    【文献】

    1  Notan TR，Grady ED， Grumbley AJ， et al. Intemal bepatic radiotherapy. Organ distrubution of 32CrPO4 injected into a peripheral vein or the arterial supply of the gastrointestinal tract of the rat. Am Roentgenol Radium，Ther Nucl Med，1975，(24):590-595.
    2  江正辉，黄志强.肝癌.重庆：重庆出版社，1996，325.
    3  张长清，李彦豪，吴伟岗，等.肝动脉化疗栓塞及注射32P-胶体、无水乙醇综合序贯介入治疗原发性肝癌疗效分析. 胃肠病学和肝病学杂志，2000，03:225-226.
    4  赵惠扬.核医学.上海：上海科技出版社，1981，863.
    5  Gran MD.Adjuvant therapy of dukes colon cancer by intra-arterial 32P colloidal for interal radiation therapy of liver.The American Surgeon，1984，50:488-492.
    6  彭志康，全显耀，刘亚洪，等.经肝动脉注射32P-碘油乳剂靶向治疗肝癌的实验研究.影像诊断与介入放射学，2001，01：27-28.
    7  刘治全，景振东，徐建仁，等.超常规剂量碘油超选择栓塞肝动脉治疗原发性肝癌.实用肿瘤临床，2001，28（4）：276.
    8  王捷，区庆嘉，周修静，等.用胶体CR（32）碘化油混悬液行肝动脉内栓塞并放射治疗原发性肝癌临床观察.癌症杂志，1995，6：441-442.