CPU 86017及其旋光异构体静脉注射对大鼠血压的影响及对心肌缺血/再灌注引起的心律失常的保护作用
【关键词】 CPU 86017(四氢小檗碱衍生物) 旋光异构体 抗心律失常
Influence of CPU 86017 and its optical isomers on blood pressure and arrhythmias induced by ischemia/reperfusion by intravenous administration in rats
【Abstract】 Objective To study the effects of CPU 86017 and its optical isomers on blood pressure and arrhythmias induced by ischemia/reperfusion by intravenous administration in rats.Methods The agents of CPU 86017， CPU SR， CPU RS， CPU SS and CPU RR (3mg/kg) were given to rats by intravenous and continued for 30 min， and then ligated/reperfusion for 10 min respectively.Results The potency of the anti-arrhythmia effect was as following: CPU SR>CPU 86017>CPU RR. The potentcy of the depression of blood pressure was CPU 86017> CPU RR> CPU SR.Conclusion CPU SR may become a superior anti-arrhythmia agent.
【Key words】 CPU 86017 optical isomers arrhythmias
心律失常是一种临床表现，心脏有无器质性病变均可发生，可分为良性及恶性两大类［1］。室性快速心律失常，如室性心动过速，可演变为心室纤维性颤动(VF)而致死。对氯苄基四氢小檗碱（CPU 86017）是一个多离子通道阻断剂［2～4］，它能阻断多种离子通道，阻断钠通道发挥膜稳定作用；阻滞钙通道，减少外钙内流，使胞内钙浓度下降；可以抑制α及β受体等，还具有抗氧化应激作用，对脂质膜有一定保护作用。但是，由于其毒性较大（尤其是肾毒性），吸收较差，作用时间较短，而影响了其临床应用。为了更好地研究此药，我们分离提纯了四种旋光异构体（图1），并对其降压以及抗心律失常活性进行了比较。
图1 CPU 86017及其旋光异构体CPU SS， CPU RS， CPU SR及CPU RR的化学结构式。其中CPU SS为7S，13a S； CPU RS为7R，13a S； CPU SR为7S，13a R； CPU RR为7R，13aR
1 材料与方法
SD大鼠(220±20g)由南京医科大学动物中心提供，CPU 86017及其四种旋光异构体CPU SS，CPU RS，CPU SR，CPU RR由药科大学药化教研室提供。
将大鼠随机分为6组，分别为对照，CPU 86017，CPU RR，CPU RS，CPU SS及CPU SR组。大鼠用20%乌拉坦麻醉后仰位固定，分离颈总动脉，用MPS-2000M多道生物信号分析系统（上海第二军医大学）记录血压和心电图；分离股静脉，静脉注射受试药物及对照溶媒，连续记录30min。在连接呼吸机的情况下开胸，结扎左冠状动脉，持续10min，然后进行再灌注，持续10min。对各组动物缺血再灌注过程中心律失常进行打分（0～7分）。
所有数据均用x±s表示，组间t检验检测显著性，P<0.05为差异具有显著性。
2 结果
2.1 对大鼠血压的降低作用 从给药后到第5min内，血压低于给药前，CPU 86017 及CPU RR， CPU SR降压效果比较明显，其他两种旋光异构体降压效果不明显（如图2）。这五种药物的药效的EMAX大多数都在给药后1～2min内出现。在5min内，降低大鼠血压作用的大小为：CPU86017>CPU RR>CPU SR>CPU RS>CPU SS。 统计结果显示：CPU SS及CPU RS降低大鼠血压的作用与CPU86017相比有显著差异。
图2 CPU 86017及其旋光异构体静脉注射(3mg/kg)对大鼠血压（收缩压及舒张压）的影响(n=6～8)，*P＜0.05，**P＜0.01 vs. CPU 86017;#P＜0.05，##P＜0.01 vs. Control
2.2 对心脏缺血再灌注后心律失常的保护作用 CPU86017，CPU RR及CPU SR与对照组比较，抗心律失常作用差异有显著性，其中CPU SR作用最为明显（P＜0.01）；而CPU-SS和CPU-RS与对照相比差异无显著性，与CPU 86017组相比差异有显著性（P＜0.05)。见图3。
图3 CPU 86017 及其旋光异构体静脉注射(3mg/kg)对大鼠冠状动脉结扎/再灌注诱导的心律失常的保护作用（n=6-8），*P＜0.05，**P＜0.01 vs. Control；#P＜0.05 vs.CPU 86017。
3 讨论
药物的立体构型受手性中心的影响，当作用于体内靶点时，表现为容易或难结合于立体结合位点上，形成药物对生物大分子的选择性作用基础。药物的手性对心血管受体及离子通道也具有选择性。服用对映体药物可减少剂量和代谢负担，提高剂量的幅度并拓宽用途，对药物动力学及剂量能更好控制；还可减少与其它药物的相互作用，提高专一性并降低由对映体引起的可能的副作用。拆分后药物的心血管活性得到优化，提高了药理作用的选择性，减少了药物的不良反应，扩大了临床的适应证。
异喹啉类手性化合物CPU 86017对钠、钾、钙通道及α、β肾上腺素能受体有明显的阻断作用［2～4］，在多种心律失常模型中有良好的抗心律失常的作用［5～7］。由于其具有- O-CH2-O-与苯环的桥状连接，活性及毒性增大，对离子通道的阻断作用亦强，尤其具有明显的α受体阻断作用及显著的钙通道阻断作用。在静脉注射给药时，对血压、心率的作用明显，使静脉注射给药耐受性差，毒性大。同时其溶解度小、生物利用度低，因而临床推广具有潜在的限制性。CPU 86017有两个手性中心，即C及N原子，四个异构体的溶解度得到明显改善，使药物的生物利用度及剂型的制作均得到改善。
从这些结果可以看出，拆分后的CPU 86017异构体的心血管活性得到改善，优化了药物活性，并降低了药物的毒副作用，其中CPU SR有可能成为优良的抗心律失常新药。
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