频谱多普勒Tei指数评价乳腺癌患者阿霉素心脏毒性

【摘要】  目的： 探讨频谱多普勒Tei指数在评价乳腺癌患者阿霉素心脏毒性方面的临床应用价值。方法： 102例乳腺癌患者分为3组：A组26例，给予阿霉素累积剂量＜300 mg/m2；B组26例，给予阿霉素累积剂量≥300 mg/m2；C组50例，为对照组。对3组患者心脏进行常规超声测量及Tei指数的测定，并记录组心电图及心肌酶的检查结果。结果： A组与C组之间各参数差异无显著性（P>0.05）； B组左室射血分数（LVEF）、短轴缩短率（FS）、心室射血时间（ET）明显减低及等容舒张时间（IRT）、ICT/ET、IRT/ET、Tei指数明显增高且与A组、C组差异均有显著性（P<0.05）。心肌酶与Tei指数检测乳腺癌患者阿霉素治疗后心脏毒性的检出率相同（P>0.05）。结论： 频谱多普勒Tei指数对乳腺癌患者阿霉素心脏毒性的临床应用有指导价值。

【关键词】  超声检查，多普勒； 药物毒性； 乳腺肿瘤； 心肌活动指数； 阿霉素

    ［Abstract］ Objective: To explore the application value of spectra Doppler Tei index in judgement of adriamycin-induced myocardial toxicity in breast cancer patients when treated with this medicine. Methods: A total of 102 cases of breast cancer patients were divided into three groups: group A (26 cases, received adriamycin <300 mg/m2), group B (26 cases, received  adriamycin≥300 mg/m2) and group C (50 cases, no adriamycin was used). All the patients were checked and the Tei index and conventional echocardiographic parameters were obtained. Simultaneously, electrocardiogram and myocardial enzyme activities of the patients with chemotherapy were recorded. Results: No significant difference of conventional echocardiographic or Tei parameters was found between groups A and C (P>0.05); LVEF, FS and ET were conspicuously lower in group B than those in groups A and C (P<0.05); IRT, ICT/ET, IRT/ET and Tei index were significantly higher in group B than those in groups A and C (P<0.05). Tei index detection rates were corresponding with those of myocardial enzyme detection in breast cancer patients with myocardial toxicity caused by adriamycin treatment (P<0.05). Conclusion: Tei index is valuable in evaluation of adriamycin-induced myocardial toxicity of breast cancer patients treated with the medicine.

    ［Key words］ ultrasonography,doppler; drug toxicity; breast neoplasmas; myocardial performance index; adriamycin

    1995年日本学者Chuwa Tei[1]提出了Tei指数，它是一个综合评价心脏收缩与舒张整体功能的新指标，又称为心肌活动指数（myocardial performance index，MPI）。其定义为等容收缩时间(isovolumic contraction time，ICT) 与等容舒张时间(isovolumic relaxation time，IRT) 之和与心室射血时间(ejection time, ET) 的比值,即Tei指数=(ICT+IRT)/ET。目前，Tei指数的临床应用研究已涉及多种心脏病，并且发现其在不同心脏病中是很好的预测因子。应用频谱多普勒Tei指数评价乳腺癌患者阿霉素化疗后心脏毒性左心室功能的变化，探讨该技术在乳腺癌患者阿霉素心脏毒性中的应用价值。

    1  资料与方法

    1.1  研究对象

    选自贵阳医学院附属2006年3月~2007年3月102例确诊为乳腺癌的女性患者，年龄32～65岁，平均（44.7±7.5）岁，分为3组。A组26例，采用以阿霉素（ADM）为主的化疗方案，ADM累积剂量＜300 mg/m2；B组26例，同样化疗方案ADM累积剂量≥300 mg/m2；C组50例，为对照组，未给予化疗。所有患者于化疗前均无器质性心脏病且从未接受过蒽环类药物治疗和纵隔的放射治疗。

    1.2  仪器 

    　　ALOKA 5500彩色多普勒超声诊断仪，探头频率2.0～3.5 MHz，配有自动测量Tei指数的软件。

    1.3  方法

    测量患者身高、体重，并BAS体表面积（m2）。患者于检查前休息10 min以上，取左侧卧位同步记录心电图。所有患者进行收缩、舒张功能的测量，并进行Tei指数的测量。同时，收集患者的心电图和心肌酶检查的资料。收缩功能测量：在二维状态下取胸骨旁左室长轴切面，使用Teich法测量左室舒张末期内径（LVDd）、左室收缩末期内径（LVDs）、左室射血分数（LVEF）及短轴缩短率（FS）。

    舒张功能测量：取心尖四腔心切面，将脉冲多普勒取样容积置于二尖瓣口，记录经二尖瓣流入左室的血流频谱。记录舒张早期最大流速（VE）、心房收缩最大流速（VA）。取心尖五腔心切面，记录主动脉关闭至二尖瓣开放的时间——左室等容舒张期时间（IRT）。Tei指数的测量：一个心动周期中主动脉瓣口血流开始至终止处的时间间隔即为ET(b) ,二尖瓣口血流A 峰终止处至下一心动周期二尖瓣口血流E 峰开始处的时间间隔(a) 减去ET(b) 之差即为ICT+IRT ,故左心室的Tei指数=(a-b)/b。

    1.4  统计学处理

    应用SPSS 12.0软件进行统计学分析。统计前经方差齐性检验，正态分布计量资料用均数±标准差（x±s）表示。多组间比较用方差分析及两两比较的SNK-q检验或LSD检验。计数资料用χ2检验。

    2  结果

    2.1  常规超声参数

    A组与C组之间常规超声参数比较差异无显著性（P>0.05）；B组参数LVDd、LVDs与A组、C组之间比较差异无显著性（P>0.05）; B组参数E/A值与A组之间比较差异有显著性（P<0.05）;B组参数LVEF、FS明显减低及IRT明显增高，与A组、C组之间比较差异有显著性（P<0.05）。见表1。表1  乳腺癌患者阿霉素组与对照组的传统超声心动图指标比较（x±s）（1）与C组比较，P<0.05；（2）与A组比较，P<0.05

    2.2  Tei指数及相关参数

    A组与C组之间的Tei指数及相关参数差异无显著性（P>0.05）；B组参数ICT与C组之间比较差异有显著性（P<0.05）;B组IRT、ICT/ET、IRT/ET及Tei指数明显增高而ET值减低与A组、C组比较差异有显著性（P<0.05）。见表2。表2  乳腺癌患者阿霉素治疗组与对照组 Tei指数及相关参数比较(1)与C组比较，P<0.05；(2)与A组比较，P<0.05

    2.3  心电图和心肌酶

    52例乳腺癌患者化疗前均有心电图记录，ADM化疗后所致心脏毒副作用在心电图上的改变主要为心律失常和ST-T异常改变2种形式，前者主要为窦速、窦缓等心肌损害，有2例，后者表现为ST-T改变、T波的低平或倒置等，有7例。从数据中可见A组与B组之间的心电图阳性率有正相关趋势，但统计未见显著差异（P>0.05）。化疗后有心肌酶改变者两组共有13人，其中肌酸激酶（CK）增高2例，肌酸激酶同工酶（CK-MB）增高4例，乳酸脱氢酶（LDH）增高11例，羟丁酸脱氢酶（HBD）增高5例。从数据中可见，心肌酶增高的阳性发生率ADM累积剂量≥300 mg/m2的B组要高于ADM累积剂量＜300 mg/m2的A组，差异有统计学意义（P<0.05）。

    2.4  心肌酶检查与Tei指数的关系

    数据经配对设计的χ2检验可见心肌酶检查与Tei指数对乳腺癌患者阿霉素治疗后心脏毒性的检出率差异无显著性（P>0.05）。

    3  讨论

    蒽环类抗肿瘤药物是一类重要的临床抗肿瘤药，由于能产生氧自由基及阿霉素醇代谢产物抑制各种酶并破坏细胞膜性结构，从而影响心肌能量代谢和心脏收缩舒张功能，甚至导致心肌细胞坏死，因此限制了该药物的应用。阿霉素属第二代蒽环类抗肿瘤药物，具有抗肿瘤谱广、作用强的特点，是目前乳腺癌患者最常用的抗肿瘤药物之一，但积累到一定剂量可导致不可逆心肌损害，心内膜心肌活检可见心肌细胞空泡变性和水肿，肌原纤维溶解，心肌呈灶性或弥漫性坏死，间质纤维化。随着乳腺癌患者化疗成功率的提高，无症状生存期的延长，阿霉素引起的迟发性心脏毒性发生率也在增加，而心肌受损最终可致心功能异常。寻找新的无创性监测技术，并通过该技术敏感地监测心肌早期细微的异常变化有助于指导临床用药，尽可能早而有效的避免迟发性心脏毒性的发生。实际上, 心脏的收缩和舒张功能异常往往相伴而行, 综合评价心脏的整体功能更加合理[2，3]。近年来Tei指数是一个评估心脏收缩和舒张整体功能的新指标。Tei值的改变主要是通过记录心脏功能改变过程中IVRT、ICT、ET相应的改变来评估心脏整体功能。它测量简便，较其它指标在敏感性、特异性、整体性和可重复性等方面均具有优势。

    本资料A组因ADM剂量小，对心肌的损害小，可能尚未发生不可逆性心肌损害，故Tei指数及相关参数无明显变化；B组的Tei指数及相关参数ICT、IRT、ET、ICT/ET、IRT/ET较C组均有明显的变化，说明左室的舒张和收缩功能均有减低。因为Tei值的改变主要是通过记录心脏功能改变过程中ICT、IRT、ET相应的改变来评估心脏整体功能。另外，Tei等[4]的研究发现心脏收缩功能不全时, ICT延长，ET缩短；舒张功能不全时，IRT延长, ET 缩短；故患者心功能发生异常时其 Tei指数值升高。这与前面常用超声测量指标所获得的结果是一致的，从资料中可见Tei指数在敏感性上明显高于常用超声测量指标。而且，将Tei指数≥0.47作为分界点,Tei指数在对乳腺癌患者阿霉素治疗后心脏毒性的检出率和心肌酶的检出率相同[5]。另外，以前的研究已经证实等容收缩时间在评价心室的收缩功能方面和等容舒张时间在评价心室的舒张功能方面都是重要的[6，7]。从数据中也可以看出Tei指数的增高主要受IRT延长及ET缩短的影响，这说明在本组资料中左心室心功能改变主要以舒张功能不全为主。这和报道的蒽环类抗肿瘤药心脏毒性早期（亚临床阶段）心脏的腔室大小无变化，首先表现为心脏舒张功能减低的研究相吻合[8]。由于该研究样本较小，希望以后能加大样本量，让结果更有说服力。

    综上所述，阿霉素治疗的乳腺癌患者左心功能整体受损，无论是否有腔室大小的改变，频谱多普勒Tei指数都可以综合反映心脏整体功能改变，从而检测蒽环类抗肿瘤药所致的心肌损害，并且较超声心动图测量的传统心功能指标敏感准确，特异性高而且方法简便、重复性好。另外，Tei指数和心肌酶检查的检出率相同，对阿霉素药物的临床应用有指导价值。

【】
  [1]Tei C, Ling LH, Hodge DO , et al. New index of combined systolic and diastolic myocardial performance: a simple and reproducible measure of cardiac function: a study in normals and dilated cardiomyopathy1[J].J Cardio l, 1995(6):357-366.

[2]Grossman W . Diastolic dysfunction and congestive heart failure[J].Circulation,1990(81):1-7.

[3]Nishimura RA , Abel MD, Hatle LK, et al. Assessment of diastolic function of the heart: Background and current application of Doppler echocardiography.Ⅱ.Clinical srudies[J].Mayo Clin Proc, 1989(64):181-204.

[4]Tei C, Nishimura RA, Seward JB,et al. Noninvasive

Dopple-drived myocardial performance index: correlation measurement[J]. J Am Soc Echocardiogr,1997(2):169-178.

[5]Bruch C, Schmermund A , Marin D, et al. Tei-index in patients with mild-to-moderate congestive heart failure[J]. Eur Heart J ,2000(22):1888-1895.

[6]Wolk MJ, Keefe JF, Bing OHL, et al. Estimation of V maxiauxotonic systoles from the rate of relative increase of isovolumic pressure:(dp/dt) kP[J].J Clin Invest,1971(50):1276-1285.

[7]Papapietro SE, Coghlan HC, Zissermann D, et al. Impaired maximal rate of left ventricular relaxation in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction[J].Circulation,1979(59):984–991.

[8]Oberholzer K, Kunz RP, Dittrich M, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity:Cardiac MRI after treatment for childhood cancer[J].Rofo,2004(9):1245-1250.