环?磷酸腺苷在疾病中的信使作用研究

                        作者：陈敏 冯立 杨季国 程东庆  

【摘要】  环?磷酸腺苷（cAMP）作为细胞内第二信使，参与人体多种病理生理活动，调控组织细胞内一系列生理生化过程，从cAMP参与肿瘤细胞增殖分化与细胞凋亡，发热作用，凝血作用，气道反应，应激，心理衰竭等方面来阐述cAMP在人体内的第二信使作用，说明cAMP与疾病的发生过程密切相关。

【关键词】  环?磷酸腺苷；信使作用；疾病

　　Abstract：CAMP works as the second messenger in intracellular.It is not only participating in the activity of body's pathology and physiology but also adjusting and controlling the physiology and biochemistry in the tissue cells.The article describes the function of cAMP as second messenger in seven details,in the tumor cells proliferation and differentiation and cell apoptosis,airway response,the effect of stress,congestive heart failure,regulating the ocular pressure,and proves cAMP has close relation with the development and progression of disease.It is of very important significance to research cAMP,both in basic medicine and clinical therapy.

　　Key words：cyclicadenosine monophosphate;messenger function;disease
   
　　环?磷酸腺苷（cyclicadenosine monophosphate，cAMP）是最早发现的细胞内信使（Intracellular Messenger），由于参与细胞内多种调节机制，将cAMP称为第二信使。近年来许多资料表明，神经递质的传递、基因表达、激素调节、免疫反应以及细胞的增殖和分化均与cAMP有关。本文就cAMP的主要作用综述如下。

　　1  cAMP参与肿瘤细胞增殖分化及细胞凋亡
   
　　cAMP作为信号传导系统的成份参与细胞的生命过程及功能调节。1972年Seller报告cAMP有诱导分化作用［1］。近年对cAMP调节细胞增殖与分化的机制进行了较为深入的研究，发现cAMP及其类似物对恶性肿瘤有诱导分化作用。肿瘤细胞内普遍存在着cAMP下降现象，并且外源cAMP具有抑制肿瘤细胞生长、促进分化的作用［2］。有人发现淫羊藿甙能升高HI?6O细胞（人急性早幼粒白血病细胞）内的cAMP/cGMP比值，增加cAMP的相对含量，可能是其诱导分化的作用机制之一［3］。用顺铂诱导胃癌细胞凋亡，动态观察其细胞凋亡过程，其变化特点是随着凋亡的发生，cAMP呈上升趋势，表明cAMP参与细胞凋亡的信号传导［4］。cAMP抑制癌基因表达，诱导肿瘤细胞分化和抑制肿瘤细胞恶性表型的作用在肿瘤的和预防中有重要作用。

　　2  cAMP在发热中的作用
   
　　cAMP是目前公认的中枢发热介质之一，其引起的发热机制现在大多认为与cAMP浓度升高有关。大量资料表明，发热时下丘脑和脑脊液中cAMP浓度增高与体温升高呈显著性正相关。佟雷等用蛙皮素治疗白细胞介素β（IL?β）诱导发热大鼠模型研究中，测得大鼠下丘脑及血浆中cAMP含量降低，提示蛙皮素能抑制白细胞介素（IL?1β）发热，其机制有可能是通过抑制cAMP合成实现［5］。白宁等LPS性发热家兔模型诱导热休克因子1（heat shock factor 1,HSF1）聚合，观察聚合的HSF1对内毒素（lipopolysacharide,LPS）性发热效应的影响，并用放射免疫法检测下丘脑中cAMP含量的变化，得出结论是聚合的HSF1对LPS性发热有抑制效应，此作用可能与抑制下丘脑cAMP的生成有关［6］。蒋玉凤等根据实验推论，内皮素（endothelin ，ET）性发热时下丘脑cAMP含量的增多是脑脊液cAMP增多的主要来源，确立了脑组织cAMP增多具有相对的部位特异性［7］。研究表明发热与脑内cAMP浓度升高有关，通过抑制下丘脑cAMP的生成可以取得明显降热作用，为治疗发热性疾病提供了新的治疗途径。

　　3  cAMP与凝血
   
　　血小板内cAMP、环?磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）参与调控血小板的活化过程，对血小板功能的调节有重要作用。激活血小板的物质如凝血酶、血栓烷A2（thromboxane A2,TXA2）、环内过氧化物（PGH2、PGG2）等大多具有抑制AC而降低cAMP水平的作用，而升高cAMP的药物能抑制诱聚剂诱导的血小板激活［8］。各种诱导剂作用于血小板时首先与其特异的受体作用，通过第二信使的作用，促使血小板聚集，引起血小板活化。目前研究表明，升高cAMP、cGMP的药物能抑制诱聚剂诱导的血小板聚集［9］。目前对cGMP作用在血小板活化中的作用认识有所不同，一般认为血小板内cGMP升高可抑制血小板聚集，其理由是一氧化氮（NO）经NO/cGMP通路，使血小板cGMP升高，通过cGMP第二信使作用，调节收缩蛋白质磷酸化水平，并使胞内Ca2+水平下降，从而抑制血小板聚集［10］。研究也表明，血小板功能受cAMP调节，cAMP水平增加能抑制血小板聚集，而血小板的cAMP水平受PGI2/TXA2水平调控，前列环素（prostaglandin I 2,PGI2）通过血小板膜上的PGI2受体激活腺苷酸环化酶增加cAMP水平［11］。

　　4  cAMP参与气道反应
   
　　支气管的张力主要靠细胞内cAMP和cGMP的绝对值和比值变化来调节。正常人体cAMP的代射呈动态平衡。哮喘发作时， cAMP浓度降低，肥大细胞内颗粒的稳定性遭到破坏而导致脱颗粒及化学物质的释放，如组织胺、慢反应物质、缓激肽和嗜酸性粒细胞趋化因子等，这些物质可刺激迷走神经传入部分，引起支气管痉挛。因此，可以通过提高cAMP浓度来治疗哮喘，有人用心先安来治疗哮喘采用特异性放射免疫分析法检测哮喘患儿外周血浆cAMP、cGMP表达水平，结果发现能够纠正cAMP/cGMP失衡，疗效较好［12］。心先安为cAMP与葡甲胺结合形成的化合物，化学名为环磷酸腺苷葡甲胺，是近年来国内新合成的cAMP的衍生物，它通过葡甲胺增加cAMP脂溶性，渗透进入细胞，直接增加支气管平滑肌细胞内cAMP浓度。cAMP可稳定细胞膜，抑制炎性介质的释放及减轻支气管黏膜充血、水肿，有具有舒张平滑肌作用，而且能够抑制磷酸二酯酶（FDE）活性，减慢cAMP水解速度，减少cAMP破坏。大多数平喘药都是通过影响cAMP的代谢过程，提高cAMP浓度和cAMP/cGMP比值而发挥作用的。通过对过敏性哮喘豚鼠肺泡灌洗液（BALF）中NO、嗜酸性粒细胞（EC）及肺组织cAMP、过氧化脂质（LPO）等测定，结果发现哮喘豚鼠肺组织cAMP水平显著降低［13］。NO具有炎症作用和细胞毒作用。平滑肌收缩，引起气道高反应。说明cAMP是参与气道炎症引起气道高反应的重要机制之一。

　　5  cAMP与应激
   
　　应激是机体的一种保护性反应，又会造成某些损伤，必须尽量减轻这种反应以保护机体。作为激素的第二信使，cAMP和cGMP的变化实质上是在分子水平上反映了机体在应激状态下的生理及病理状况。cAMP主要作为儿茶酚胺、胰高血糖素、加压素及促肾上腺皮质激素等激素的第二信使发挥作用。血浆cAMP的含量增高直接反映了这些激素分泌的增加。外文资料中有对各种不同应激情况下大鼠血浆中的cAMP值，结果发现随机体承受剌激强度的增减， cAMP均显著增多 ［14］。cGMP增高主要与心脏承受手术操作和体外循环刺激有关，所以认为对血浆环核苷酸系统的动态观察可作为机体创伤应激反应的强度的一个综合指标。

　　6  cAMP与心力衰竭
   
　　目前认为cAMP和cGMP对心肌细胞、血管平滑肌细胞的功能起着重要的调节作用，其含量异常变化在心力衰竭发生过程中具有重要调节作用。在心力衰竭时，心肌中兴奋性G?蛋白减少，导致腺苷环化酶（AC）活性降低，胞内cAMP浓度降低，使心肌收缩力下降。如果提高心肌细胞内cAMP浓度，心肌收缩力恢复。有人用美心力心衰患者，美心力为注射用cAMP，是cAMP类药物产品，结果发现美心力可以进入细胞内，直接提高细胞内cAMP浓度，起到了正性肌力的作用［15］。美心力在心肌细胞内可致钙通道激活，钙内流加速。也促肌浆网钙离子释放，从而激活心肌细胞兴奋-收缩耦联，加强心肌收缩力，改善心功能，心搏量（stroke volume,Sv），心输出量（cardiac output,CO）增加；对血管平滑肌而言，cAMP通过依赖cAMP的蛋白激酶使肌球蛋白轻链激酶磷酸化，从而降低了结合Ca2+的能力，使血管扩张；在抗心律失常方面，由于cAMP有促进心肌细胞生长的效应，同时由于P细胞的兴奋性受cAMP/cGMP的调节，cAMP使受损的P细胞功能恢复，对改善窦房结功能，治疗病理性窦房结综合征所致的心律失常有重要作用。
   
　　目前越来越多的研究证明cAMP广泛参与人体各种生理、病理活动，调控组织细胞内一系列生理生化过程。从上面的阐述我们可以看出cAMP与疾病的发生过程密切相关，尤其是动态检测cAMP可以掌握疾病的发展进程，在治疗方面可以通过药物改变组织中cAMP浓度起到治疗疾病的作用，可以说对cAMP的研究不论从基础医学还是临床治疗上都有非常重要的意义。

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