依立替康联合卡铂方案二线治疗小细胞肺癌临床观察

【摘要】  目的　观察依立替康加卡铂在小细胞肺癌（SCLC）的化疗中的疗效和安全性。方法 11例SCLC患者接受IC方案二线化疗，评价疗效及毒副作用。结果 全组中位生存期为7个月；全组完全缓解率为0.00%，有效率为18.18%，临床获益率为63.64%；血液学方面毒性，全组Ⅲ度加Ⅳ度白细胞下降率为27.27%、中性粒细胞下降率为27.27%、血小板减少率为0.00%、贫血发生率为9.19%。非血液学方面毒性，Ⅰ度加Ⅱ度腹泻的发生率为18.18%，Ⅲ度加Ⅳ度腹泻的发生率为0.00%，Ⅰ度加Ⅱ度肝功能损害的发生率为54.55%，Ⅲ度加Ⅳ度肝功能损害的发生率为0.00%。结论 IC方案是二线SCLC的有效方案，IC方案引起的迟发性腹泻是可以控制的。

【关键词】  依立替康 卡铂 小细胞癌 化疗

    [Ａｂｓｔｒａｃｔ]   Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ   To evaluate the efficacy and safety of the regimen of the Irinotecan and Carboplatin (IC) for relapsed small cell lung cancer (SCLC).  Methods  A clinical trial including 11 patients were conducted in which the IC regimen was the second-line regimen for the treatment of patients with SCLC. The efficacy and safety of the regimen were evaluated.  Results  The median survival time was 7 months. The complete response rate was 0.00%. The overall response rate was 18.18 %.The clinical response rate was 63.64%.Grade 3 and 4 of myelosuppressions such as leucopenia , neutropenia, thrombocytopenia and anemia were 27.27%,27.27%, 0.00% and 9.19%. Grade 1 and 2 of diarrhea was18.18% and grade 3 and 4 of diarrhea was 0.00%. Grade 1 and 2 of impairment of liver function was 54.55% and grade 3 and 4 was 0.00%.  Conclusions    IC regimen is an effective second-line regimen for relapsed SCLC. The delayed diarrhea induced by irinotecan can be controlled by appropriate treatment .

    [Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ]  irinotecan；　carboplatin；　small cell lung cancer；　chemotherapy

    小细胞肺癌( small cell lung cancer，SCLC)对化疗具有非常高的反应性，初次化疗可达65%～85%的疗效。但是因其本身固有的获得性耐药，大多数患者不可避免地会出现病情进展或复发，需要二线或挽救方案治疗。我科应用依立替康加卡铂方案作为二线方案治疗复发或进展的小细胞肺癌11例，现将结果报道如下。

    1　资料与方法

    1.1　一般资料　所有病例均为2006年2月至2007年10月经病确诊的SCLC患者，均有客观疗效观察指标，Karnofaky评分（KPS）[1]≥70 分，化疗前心电图及血象、肝肾功能均在正常范围，预计生存期＞2个月。男性10例，女性1例，年龄为40～66岁不等，平均年龄(53.00±8.32)岁。6例为足叶乙甙加顺铂一线化疗后无效或3个月内复发；3例为足叶乙甙加顺铂一线化疗后3个月后进展；1例为艾素加奥沙利铂一线化疗后无效；1例为足叶乙甙加卡铂一线化疗后无效。

    1.2　治疗方法　依立替康（CPT-11）（辉瑞制药有限公司生产，批号：D6D254）65 mg/m2 第1，8 天，静脉滴注，卡铂（百时美施贵宝公司生产，批号：7K29759）按药物曲线下面积（area under curve, AUC）为5，在第1天使用，静脉滴注，间隔2周，每3周为1个周期。有效的患者均治疗2个周期以上，化疗2周期后评价疗效，无效可更换方案，有效则可继续使用原方案化疗1至2个周期。化疗当天开始口服5%碳酸氢钠溶液一天2次，每次20ml，连用4d。一旦出现迟发性腹泻，立即予以口服洛哌丁胺4mg ，随后每2小时口服2mg ，持续至末次稀便结束后12 h，同时加强支持治疗，但洛哌丁胺不予预防性应用。

    1.3　评价标准　近期疗效：按WHO实体瘤疗效评价统一标准[2]分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、稳定(stable of disease, SD)和进展(progress of disease, PD)。远期疗效：观察化疗后的生存期，从IC方案化疗开始至死亡的时间或随访截止时间。随访截止时间为2007年12月30日。毒副反应：按照ECOG常见毒性评估标准[3]分0～Ⅳ度进行评估。

    2　结果

    2.1　近期疗效　所有患者均进行了疗效评价，共治疗了23个周期，平均每位患者2.1个周期，11例中CR 0例，PR 2例, SD 5例, PD 4例,总的临床获益率为63.64%，有效率为18.18%。

    2.2　远期疗效　所有患者均得到随访，随访率为100.00%。其中3例至2007年12月30日仍然存活，8例已经死亡，总的平均生存期为7个月。

    2.3　毒副反应　11例患者毒副反应具体见表1。

    3　讨论

     SCLC约占肺癌的15%～20% ，其恶性程度高，预后差。化疗是小细胞肺癌的主要治疗手段，目前小细胞肺癌的一线化疗方案主要为足叶乙甙联合顺铂（EP）等方案。首次化疗相对敏感，据报道[4],联合化疗后对局限期初治患者有效率为85%～95%，平均生存期可达18～20月，2年生存率为15%～20%，广泛期患者有效率为60%～80%，平均生存期7～12月，2年生存率为5%；仅10%的小细胞肺癌能长期存活。但大多数患者会在较短时间内出现病情进展而需要二线或挽救方案治疗。二线方案化疗的效果主要取决于初次治疗结束至病情进展的间隔时间，以及首次化疗的反应性状态和药物。对于难治性小细胞肺癌对初治化疗方案效果通常很差[5]，需要使用无交叉耐药的联合化疗方案，依立替康对复发的小细胞肺癌有一定的疗效。

    　　CPT-11是喜树碱的衍生物, 为细胞周期特异性药物，在体内的主要活性成分为7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)。2002年，日本临床肿瘤组[6]的一项依立替康加顺铂（IP）方案与足叶乙甙加顺铂方案对照一线广泛期SCLC的Ⅲ期随机临床研究结果显示，平均生存期IP方案组为12.8个月，EP方案组为9.4个月；而腹泻的发生率在IP方案组高于EP方案组，并有患者因腹泻而死亡。CPT-11也是一个有效的SCLC二线化疗的药物，国外Hirose 等[7]进行了IC方案治疗难治的或敏感复发的SCLC的研究，其用法为CPT-11 50 mg/ m2 第1和第8天，静脉滴注，卡铂按AUC为5，在第1天使用，静脉滴注，每3周为1个周期，总共22例可评价病例，无完全缓解患者，部分缓解15例（68.18%），在13例敏感复发者中有效率为92.31%；敏感复发者平均生存期为245d，难治性者为194d，但差异无统计学意义；Ⅲ度加Ⅳ度白细胞减少是58%，中性粒细胞减少是63%，血小板减少是58%，贫血是67%；Ⅲ度的腹泻为21%，无Ⅳ度的腹泻；Ⅲ度加Ⅳ度的感染为13%；1例死于败血症。IC方案对难治的或敏感复发的SCLC显示了较好的疗效及一定的耐受性。国内未见有IC方案二线治疗SCLC的疗效和毒副作用方面的报道。

    　　本组平均生存期与Hirose 等报道的基本一致,总有效率低于国外的Hirose 等[7]报道,可能与报道的病例中敏感复发患者比率明显高于本组资料有关。血液学毒性的发生率比Hirose 等报道的低，迟发性腹泻发生率比Hirose 等报道的明显要低。CPT-11的非血液学毒性主要是迟发性腹泻，平均发生时间为用药后第4～5天，为剂量限制性毒性。CPT-11的活性代谢产物SN-38引发肠结构和功能的损害，出现肠壁变薄、血管扩张、炎症细胞浸润等[8]。CPT-11结构中有一个易变的α-羟基-内酯环，不同pH值下会发生可逆性水解，酸性条件下易形成内酯型，中性或碱性环境中为羧基型，羧基型的细胞毒作用较弱，因此口服碳酸氢钠等碱化肠腔可减少迟发性腹泻的发生，这已经在动物实验及Ⅱ期临床试验中证实[9]。本次研究采用的方法为化疗当天开始口服5%碳酸氢钠一天2次，每次20ml，连用４d。同时患者一旦出现迟发性腹泻立即应用洛哌丁胺，先口服4mg，随后每2小时口服2mg，持续至末次稀便结束后12h，同时补充电解质及液体，加强支持治疗，洛哌丁胺于化疗开始时给病人，并详细告知具体的用法，但不预防性应用。因此本组患者中出现Ⅰ度和Ⅱ度腹泻者较少，未发生Ⅲ度及Ⅳ度腹泻，这可能与我们对可能发生的迟发性腹泻较为重视并采取了合理的治疗方法。国内潘登等[10]进行IP方案与EP方案对照治疗广泛期SCLC的Ⅲ期临床试验结果显示，IP方案组Ⅰ度加Ⅱ度腹泻的发生率为26.7%，Ⅲ度加Ⅳ度腹泻的发生率为10.0%，腹泻发生率也较低，国内患者使用CPT-11所致腹泻的发生率相对较低可能与人种有关。

    　　综上所述，IC方案二线治疗SCLC可获得较好的疗效，血液学毒性不大，肠毒性反应如迟发性腹泻等可以得到有效防治。

【】
  １ Karnofsky DA, Burchenal JH. The clinical eraluation of chemotherapeutic agents in cancer. In: Macelod CM. Eva- luation of chemotherapeutic Agents[M]. New York :Columbia University Press, 1994. 191-205.

2 孙燕, 周际昌. 临床肿瘤内科手册[M]. 第4版. 北京：人民卫生出版社, 2003. 102-107.

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4 Johnson DH. Treatment of relapsed small celllung cencer[Ｊ]. Lung Cancer, 1994, 11(Suppl 1):142-143.

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6 Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2002, 346 (2)∶85- 91.

7 Hirose T, Horichi N, Ohmori T, et al. Phase Ⅱstudy of irinotecan and carboplatin in patient s with the refractory or relapsed small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2003, 40(3): 333-338.

8 Ikuno N, Soda H, Watanabe M, et al. Irinotecan(CPT-11) and characteristic mucosal changes in the mouse ileum and cecum[J]. J Natl Cancer Inst, 1995, 87 (24):1876-1883.

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10 潘登, 侯梅, 李慧, 等. 伊立替康联合顺铂方案与足叶乙甙联合顺铂方案治疗小细胞肺癌的随机对照临床研究 [J]. 肺癌杂志, 2006, 9（5）：443-446.