水蛭素治疗以血尿为主要表现的免疫球蛋白A型肾病的随机对照临床研究
作者：李开龙, 何娅妮, 左洪炜, 王惠民, 丁涵露, 杨聚荣
【摘要】 目的：观察以血尿为主要表现的免疫球蛋白A型肾病（immunoglobulin A nephropathy, IgAN）患者使用水蛭素的近期疗效和副作用。方法：选择1998～2007年我科经肾组织活检病理证实的以血尿为主要表现的IgAN患者262例，按口服水蛭素（肠溶脉血康胶囊）和潘生丁不同，随机分成水蛭素组和潘生丁组。以尿红细胞形态及计数、24 h尿蛋白定量、血肌酐（serum creatinine, Scr）、内生肌酐清除率（creatinine clearance rate, Ccr）、血脂4项、凝血5项和副作用等为疗效评价指标。结果：两组患者治疗半年后，水蛭素组尿红细胞畸形率与计数和24 h尿蛋白定量均较治疗前显著下降（P<0.01），且显著低于潘生丁组（P<0.05）；水蛭素组Ccr较治疗前明显升高，并显著高于潘生丁组（P<0.01）；水蛭素组患者的血脂也有改善，但差异无统计学意义；水蛭素抗凝作用明显强于潘生丁（P<0.01）。综合判定，水蛭素组的总有效率、完全缓解率和显著缓解率均显著高于潘生丁组（P<0.01）。两组发生副作用的病例数均较少，水蛭素组胃肠道不良反应的发生率也显著低于潘生丁组（P<0.05）。结论：水蛭素在降低IgAN血尿、蛋白尿和肾脏保护方面比潘生丁更具有优势。
【关键词】 免疫球蛋白A型肾病; 血尿; 水蛭素; 临床研究; 随机对照试验
Objective: To investigate the curative effects and side effects of hirudin in treating immunoglobulin A nephropathy (IgAN) with hematuria and minimal proteinuria in a short?term.
Methods: Two hundred and sixty?two histologically confirmed cases of IgAN with hematuria and minimal proteinuria from 1998 to 2007 were randomly divided into hirudin?treated group (peroral administration of Maixuekang capsules) and dipyridamole?treated group (peroral administration of dipyridamole). In the two groups, contrast analysis of conformation and counts of erythrocytes in urine, urine protein quantitation in 24 hours, levels of serum creatinine (Scr) and creatinine clearance rate (Ccr), blood lipid, five items of blood clotting and side effects was performed.
Results: After six?month treatment, the anisotrophy rate and the counts of erythrocytes in urine, and the urine protein quantitation in 24 hours in hirudin?treated group were decreased distinctly as compared with pre?treatment (P<0.01) and dipyridamole?treated group (P<0.05). On the other hand, Ccr was increased obviously in hirudin?treated group as compared with pre?treatment and dipyridamole?treated group (P<0.01). The blood lipid was also ameliorated in hirudin?treated group, but there was no significant difference. The anticoagulation effect of hirudin was better than dipyridamole (P<0.01). Efficacy assessment showed that the total response rate, complete remission rate and predominance remission rate in hirudin?treated group were higher than those in dipyridamole?treated group. Few side effects were found in both groups, and the rate of adverse reaction in gastrointestinal tract was lower in hirudin?treated group as compared with that in dipyridamole?treated group (P<0.05).
Conclusion: Compared with dipyridamole, hirudin has superiority in kidney protection and decreasing the anisotrophy rate, counts of erythrocytes in urine and the urine protein.
Keywords: immunoglobulin A nephropathy; hematuria; hirudins; clinical research; randomized controlled trial
免疫球蛋白A型肾病（immunoglobulin A nephropathy, IgAN）是肾小球系膜病变的一个特殊类型，指IgA或以IgA为主的免疫球蛋白弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢引起的一系列临床症状及病理改变。在我国，IgAN是最常见的原发性肾小球疾病之一［1］，占原发性肾小球疾病的36%～49%，最常见的临床表现为血尿（肉眼血尿和镜下血尿）［2］。长期随访发现，IgAN并非良性病变，20%的患者10年后进展至终末期肾衰，30%于20年后进展至终末期肾衰，而另30%的患者表现为不同程度的肾功能下降［3］。因此，IgAN的早期干预对肾脏功能的保护无疑具有重要意义。然而，医学对以血尿为主的IgAN目前尚无特效的治疗方法，中医药治疗有一定的疗效［4］。考虑到IgAN患者存在微循环障碍的情况，而水蛭素具有独特的抗凝作用，我们观察了水蛭素对IgAN血尿的治疗作用。
1 资料与方法
1.1 病例选择 1998年6月～2007年6月在第三军医大学大坪野战外科研究所肾内科住院的IgAN患者262例。入选病例必须符合以下条件：（1）临床表现为单纯血尿和血尿伴轻度蛋白尿（尿蛋白≤1 g/d）；（2）所有患者均经肾组织活检，光镜和免疫荧光检查确诊为IgA肾病，并除外狼疮性肾炎、紫癜性肾炎和乙肝病毒相关性肾炎等继发性IgA肾脏沉积，肾活检病理结果运用光镜检查，并参照Lee氏分级分为Ⅰ～Ⅴ级［5］；（3）肾活检前血肌酐（serum creatinine, Scr）＜133 μmol/L；（4）肾活检前彩色超声检查排除深静脉血栓；（5）入选病例在半年随访期间未使用肝素和（或）低分子肝素治疗。
1.2 方法 将入选病例运用简单随机方法随机分成水蛭素组和潘生丁组进行对照分析。水蛭素为重庆时珍阁普生药业有限公司生产的肠溶脉血康胶囊［批准文号为（97）卫药准字Z2081号］，使用方法：750 mg，口服，3次/d。对照组口服潘生丁片，使用方法：75 mg，口服，3次/d。入选初期对两组病例的尿红细胞形态及计数（尿沉渣镜检法）、24 h尿蛋白定量、Scr、内生肌酐清除率（creatinine clearance rate, Ccr）、血脂4项和凝血5项等指标进行可比性分析。血脂4项包括总胆固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglyceride, TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）。凝血5项包括凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、国际标准化比率（international normalized ratio, INR）、纤维蛋白原（fibrinogen, FIB）、凝血酶时间（thrombin time, TT）和活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）。两组病例在治疗6个月后对上述各指标变化和副作用（皮肤黏膜自发性瘀斑、牙龈出血、消化道出血、腹胀和恶心等症状）进行比较分析。并对两种治疗方法的疗效进行评定，评定标准参照中西医结合学会肾脏病专业委员会［6］2003年无症状性血尿和（或）蛋白尿疗效评定标准进行评价。完全缓解（complete remission, CR）：蛋白尿持续阴性，尿红细胞持续消失；显著缓解（predominance remission, PR）：蛋白尿持续减少≥50%，尿红细胞持续减少≥50%；部分缓解（effective）：蛋白尿持续减少≥25%，尿红细胞持续减少≥25%；无效（failure）：蛋白尿和尿红细胞均无明显变化。
1.3 统计学方法 计量资料以x±s表示，采用t检验；计数资料用χ2检验，等级资料采用Ridit检验。
2 结果
2.1 一般资料 符合入选条件的患者共262例，占我科同期IgAN的58.2%。水蛭素组166例，其中男性92例，女性74例，平均年龄28.6岁；潘生丁组96例，其中男性55例，女性41例，平均年龄29.2岁。两组病例在性别和年龄上有可比性；两组病例使用激素、雷公藤多苷、血管紧张素转化酶抑制剂和（或）血管紧张素受体结合剂以及他汀类降脂药物的情况也具有可比性；两组间肾脏活检组织病理分级和接受治疗前的临床资料均相近，有可比性（P＞0.05）。见表1。
2.2 两组病例治疗前和治疗6个月后尿红细胞形态及计数、24 h尿蛋白定量、Scr、Ccr、血脂4项和凝血5项等指标的变化 治疗6个月后，水蛭素组患者尿红细胞畸形率和计数较治疗前下降（P<0.01），低于同时间点的潘生丁组，差异有统计学意义（P<0.05）；水蛭素组患者24 h尿蛋白定量（0.17 g)较治疗前(0.68 g)下降(P<0.01)，低于同时间点的潘生丁组(0.25 g)，差异有统计学意义（P<0.05)；水蛭素组Ccr较治疗前明显升高（P<0.01），并高于同时间点的潘生丁组（P<0.05）。水蛭素对患者的血脂有改善作用，但差异无统计学意义（P>0.05）；从凝血5项指标来看，与治疗前相比，水蛭素治疗后可显著延长PT、INR、TT和APTT，减少FIB的生成（P<0.01），抗凝作用要明显强于潘生丁（P<0.05）。见表2～4。
表1 两组病例肾脏活检组织病理分期情况（略）
Table 1 Renal histopathological staging of IgAN patients in two groups
表2 两组病例治疗前和治疗6个月后尿红细胞形态与计数、Scr和Ccr的变化（略）
Table 2 Changes of conformation and counts of erythrocytes in urine,and levels of Scr and Ccr in two groups before treatment and after six?month treatment
*P<0.05, vs dipyridamole?treated group; △P<0.05, △△P<0.01, vs pre?treatment.
表 3 两组病例治疗前和治疗6个月后血脂4项指标的变化（略）
Table 3 Changes of blood lipid in two groups before treatment and after six?month treatment
表4 两组病例治疗前和治疗6个月后凝血5项指标的变化（略）
Table 4 Changes of five items of blood clotting in two groups before treatment and after six?month treatment
*P<0.05, vs dipyridamole?treated group; △P<0.05, △△P<0.01, vs pre?treatment.
2.3 两组病例治疗6个月后的疗效 水蛭素组总有效率97.6%，潘生丁组总有效率65.6%，水蛭素疗效明显优于潘生丁（P<0.01）。而且，水蛭素组的完全缓解率和显著缓解率均高于潘生丁组（P<0.01），部分缓解率和无效率均低于潘生丁组（P<0.01）。见表5。
2.4 两组病例治疗过程中的副作用 对两组病例在半年治疗期间出现皮肤黏膜自发性瘀斑、牙龈出血、消化道出血、腹胀和恶心的病例数和发生率进行比较，发现两组病例均无消化道出血等严重副作用出现；在皮肤黏膜自发性瘀斑和牙龈出血方面，两组发生率都很低，且差异无统计学意义；而水蛭素组胃肠道反应的发生率显著低于潘生丁组（P<0.05），提示患者对水蛭素（肠溶脉血康胶囊）具有很好的依从性。见表6。
表5 两组病例治疗6个月后的疗效（略）
Table 5 Curative effects in two groups after six?month treatment
**P<0.01, vs dipyridamole?treated group.
表6 两组病例治疗6个月发生副作用的例数和发生率（略）
Table 6 Side effects in two groups after six?month treatment
*P<0.05, vs dipyridamole?treated group.
3 讨论
临床上相当一部分IgAN患者表现为单纯血尿和（或）轻度蛋白尿，对于该部分IgAN往往认为病理损伤较轻微，预后良好，而且由于目前尚缺乏对血尿的有效措施，结果忽视了对这部分患者的治疗。事实上，临床表现轻微并不完全代表肾脏病理损害轻微。吕继成等［3］报道，在248例单纯血尿和（或）轻度蛋白尿的IgAN患者中，超过1/3的患者肾脏病理损害偏重（HaasⅡ～Ⅳ级）；Szeto等［7］对72例单纯血尿或伴有轻度蛋白尿的IgAN患者进行了7年随访，发现44%的患者出现病情进展。这些资料显示肾脏病理损害的程度才是最强的预测肾脏疾病进展的危险因子［8］。鉴于此，我们以肾穿刺活检病理诊断为基础，观察水蛭素对表现为单纯血尿和血尿伴轻度蛋白尿的166例IgAN患者血尿的治疗作用，并与潘生丁进行对比，探讨水蛭素的疗效。结果发现水蛭素治疗6个月后，患者尿红细胞畸形率和计数、24 h尿蛋白定量均较治疗前下降，且低于同时间点的潘生丁组（P<0.05）；Ccr水平较治疗前明显升高，并显著高于同时间点的潘生丁组（P<0.01）。水蛭素对患者的血脂也有改善，但差异无统计学意义，这可能与本组患者血脂的基础水平较低有关。从凝血5项指标来看，水蛭素可显著延长PT、INR、TT和APTT，降低FIB的生成（P<0.01），抗凝作用明显强于潘生丁（P<0.05）。对两组病例治疗后半年的总体疗效进行比较发现，水蛭素组总有效率97.6%，潘生丁组总有效率65.6%，水蛭素组疗效明显优于潘生丁组（P<0.01）；而且，水蛭素组的完全缓解率和显著缓解率均显著高于潘生丁组，部分缓解率和无效率均显著低于潘生丁组。提示水蛭素在降低IgAN血尿和蛋白尿以及肾脏保护方面比潘生丁具有更多的优势。副作用方面的比较显示，两组病例均无消化道出血等严重并发症出现，在皮肤黏膜自发性瘀斑和牙龈出血方面两组发生率都很低，而水蛭素组胃肠道反应的发生率显著低于潘生丁组（P<0.05），提示患者对水蛭素（肠溶脉血康胶囊）具有很好的依从性。
水蛭素具有抗凝，抗血小板聚集，抑制血栓形成，改善血液流变性，降脂和抗炎等作用［9］；陈香美等［10］报道重组水蛭素能够减少肾小球内纤维蛋白相关抗原沉积，减轻肾小球系膜细胞增殖和肾小球硬化，减轻蛋白尿和低蛋白血症，改善肾功能；同时，重组水蛭素对纠正5/6肾切除大鼠的高脂血症也非常有效，尤其能纠正高甘油三酯血症；我们在前期的研究中也发现，水蛭素在降低特发性膜性肾病患者蛋白尿和TG、升高HDL和肾脏保护方面显著优于潘生丁［11］。水蛭素的这些作用可能是通过对凝血酶的阻滞实现的。本研究发现，水蛭素制剂（肠溶脉血康胶囊）对于表现为单纯血尿和血尿伴轻度蛋白尿的IgAN患者，在降低血尿、蛋白尿，改善高凝状态和肾脏保护等方面均明显优于潘生丁；水蛭素对该组患者血脂也有一定的改善，之所以差异无统计学意义，可能与本组患者血脂的基础水平较低有关。而且水蛭素副作用少，病人依从性好，不失为治疗IgAN的有效药物之一。至于水蛭素对IgAN是否具有长期作用和长期使用的副作用尚需更多的循证医学证据。
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