肝动脉化疗栓塞术联合其他疗法在肝癌治疗中的应用概述
【关键词】 肝癌; 肝动脉化疗栓塞术;
原发性肝癌（primary hepatic carcinoma, PHC）是威胁人类健康的重大疾病之一，其发病特点较隐匿，发现时多已失去手术机会。由于肝脏具有双重供血功能，肝脏肿瘤主要由肝动脉供血，而正常肝组织主要靠门静脉供血，因此肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）仍被公认为是肝癌非手术治疗的首选方法。为进一步提高疗效，在TACE术治疗基础上配合其他方法联合治疗PHC已成为近年来新的研究热点。
1 配合生物免疫治疗
免疫治疗在肝癌治疗中的作用日益受到重视，随着对免疫学研究的不断深入，肿瘤的免疫学治疗也取得了突破性进展，抗体、过继免疫、细胞因子、药物靶向治疗和肿瘤疫苗等治疗方法为肝癌治疗开辟了新的前景。肝脏TACE术联合免疫治疗的方法在临床应用中发挥了作用，韦波等［1］利用鸦胆子油?碘油?抗癌剂“夹馅法”栓塞化疗配合术后局部注射大剂量150万U白细胞介素 2（interleukin?2, IL?2）稀释液或α?干扰素300万U，通过对肿瘤大小变化等的观察发现，瘤体缩小率和生存期与对照组比较，差异有统计学意义，说明其能使瘤体缩小而获得Ⅱ期切除机会或延长带瘤生存时间。Lygidakis等［2］对Ⅲ和Ⅳ期肝癌栓塞患者将IL?2和干扰素 γ（interferon?gamma, IFN?γ）与碘油混合后注入肿瘤局部，发现肿瘤减小，甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）水平下降，其中12例患者下降至正常水平。提示联合局部免疫治疗可以提高不可切除性晚期肝癌的治疗效果。Lee等［3］已将肿瘤疫苗应用于临床，并验证了其治疗肝癌的安全性，可提高晚期肝癌患者临床生存时间。由于病例有限，治疗有效性有待进一步研究，但尚无肿瘤疫苗联合TACE术治疗的报道。程树群等［4］运用TACE联合胸腺肽α1治疗肝癌术后患者，观察其对预防肝癌复发的疗效，结果表明患者术后中位复发时间分别为7.0个月、5.0个月和4.0个月，与对照组比较，差异有统计学意义（P=0.039）；但TACE联合胸腺肽α1可延长患者复发时间，提高生存期，中位生存期分别为10.0个月、7.0个月和8.0个月，与对照组比较，差异有统计学意义（P=0.002）。
2 配合局部注射无水乙醇
肝脏介入后联合瘤体内注射无水乙醇（percutaneous ethanol injection, PEI）治疗肝癌亦较常见，可用于晚期肝癌和残癌的治疗。刘华等［5］研究表明，TACE+PEI组和TACE组AFP明显下降率分别为47.4%和20.7%（P<0.05），明显下降指AFP水平下降>50%；治疗有效率分别为81.6%和55.2%（P<0.05）；1年生存率分别为73.7%和48.3%（P<0.05），2年生存率分别为31.5%和13.8%（P<0.05）。Bartolozzi等［6］对大肝癌随机和前瞻性研究提示TACE配合PEI可以减轻治疗反应，延长生存期，并提高无再发生存率（P<0.05）。联合治疗方案解决了单一治疗方案的某些缺陷，如单纯PEI仅适用于小肝癌，但联合TACE术后对大肝癌及晚期肝癌也适用，可以提高治疗效果，扩大适应证范围。徐永茂等［7］在TACE联合PEI基础上联合细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine?induced killer, CIK）治疗肝癌，研究组、双介入组和单纯CIK治疗组有效率分别为91.6％、75.8％和43.3％，研究组的AFP水平下降，细胞免疫功能改善，卡氏评分升高，疗效优于双介入组和单纯CIK治疗组，研究组Ⅰa期肝癌患者生存期也得到显著延长（P<0.05）。
3 配合中医药治疗
中医药在介入治疗中起到了不可忽视的作用，封颖璐等［8］研究提示人参皂苷联合地塞米松可有效防治TACE后综合征，提高患者生存质量，并对肝功能有一定保护作用。王文海等［9］对六味地黄合四君子汤联合介入治疗肝细胞癌研究结果显示，临床总证候治疗有效率优于对照组（P<0.05），对口干、盗汗、乏力、纳呆症状的改善亦优于对照组（P<0.05），可明显提高患者生活质量（P<0.05）。该方无毒副作用，并可明显上调患者CD4+ T淋巴细胞水平以及杀伤细胞比例（P<0.05），提高IFN?γ的产生。同时一些中药制剂能直接用于介入治疗中，如鸦胆子油、莪术、白及、华蟾素注射液和艾迪注射液等，它们不仅可起到类似化疗药物的作用，而且介入后的反应综合征明显减轻。如尤圣勇等［10］研究表明，华蟾素配合碘油介入治疗肝癌，作用和化疗药物相似，对延长生存期有一定作用，差异无统计学意义，但因介入后肝功能及骨髓造血影响均优于常规化疗介入组，故其仍不失为肝脏介入治疗的一种有效方法。中医与经导管动脉化疗灌注术或（和）化疗栓塞术的联合，兼顾了整体与局部、宿主与癌肿、症状与疾病等方面，取长补短，使治疗方案更加全面合理，真正起到了减毒增效的作用。运用中医辨证论治理论，应用经典方剂或自拟中药汤剂等口服配合介入治疗的报道也屡见不鲜，如李金昌［11］报道中药配合介入治疗不仅可以改善患者症状，提高近期疗效，还可以提高患者生存率。
4 配合热化疗
与TACE术结合的热化疗可称介入性热化疗技术，自1991年Yumoto等［12］报道热化疗提高肝癌患者生存率以后，杨继金等［13］对35例肝癌患者行肝动脉插管热化疗观察提示，热化疗组的肿瘤生长率与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05），且并不增加毒副反应。张华等［14］和赵荡［15］研究提示，热化疗可显著提高对实体肿瘤的杀伤和抑制作用，而对正常细胞影响较小。因热化疗可激活处于静止期的癌细胞，因而也增加了化疗药物的敏感性。
5 配合微波治疗
微波凝固治疗是将微波能量通过同轴电缆、微波辐射电极导入肿瘤组织，利用微波的热效应和肿瘤不耐热的特点达到灭活肿瘤细胞的目的。与TACE术配合可分多次多点治疗以扩大肿瘤原位灭活的范围。介入治疗后，由于肝脏肿瘤血供的关系，TACE术后碘油沉积有时很少，会影响介入治疗的效果。宋金龙等［16］应用微波合并介入治疗TACE术后碘油沉积少的患者，结果提示近期有效率为70%，较单纯介入组（53.3%）明显升高，联合治疗组严重并发症的发生没有增加。徐延峰等［17］对大于5 cm的肝癌结节观察发现联合治疗组治疗效果优于单纯治疗组，主要体现在肿瘤缩小、血流信号消失和生存期延长等方面。孔忆寒等［18］研究发现，微波区域性热疗与介入治疗联合，可以显著提高晚期肿瘤的疗效，治疗有效率（完全缓解率+部分缓解率）为64.4%，与对照组有效率（46.3%）比较，差异有统计学意义（P<0.05）。
6 配合射频消融治疗
射频消融（radio?frequency ablation, RFA）是近几年来治疗肝癌的新方法，由于受RFA疗法对癌细胞直径要求的限制，RFA手术指征是肿瘤直径3 cm以下，对于结节型和巨块型肝癌，TACE与RFA序贯和有机结合能取得满意疗效［19, 20］。一般的治疗模式是先行TACE术，使肿瘤血供尽可能减少，碘油存于肿瘤内，再行RFA时热量不易被血流带走，且有碘油沉积可能更易于热量传导，从而提高疗效［21］。马国安［22］通对观察150例患者发现，两者合用可减少肿瘤血供，缩小肿瘤体积，降低AFP水平，差异有统计学意义。许卓明等［23］研究提示TACE后再经皮RFA治疗比单纯经皮RFA治疗效果好，肿瘤<3 cm者38例，MRI或CT显示全部瘤灶完全凝固性坏死；肿瘤3～5 cm者14例，MRI或CT显示11例（78.6％）瘤灶完全凝固性坏死，联合肝动脉栓塞化疗及酒精注射治疗后全部瘤灶坏死。RFA不良反应主要为低热、肝区疼痛和转氨酶升高等，但症状一般较轻，经护肝及对症处理一周左右均可恢复正常。以上研究提示TACE术和RFA结合并未增加患者不良反应发生率。
7 配合经皮门静脉栓塞术治疗
肝癌极易侵犯门脉形成门脉癌栓（portal vein tumor thrombus, PVTT），造成肝内转移，这也是影响肝脏介入治疗成败及预后的主要因素之一。PVTT主要由动脉性肿瘤血管和胆管周围毛细血管丛供血，但PVTT具体供血血管纤细、迂曲、紊乱，且在数字减影血管造影下有时也很难找到供血血管，此时在TACE基础上配合经皮门静脉栓塞术（portal vein embolization, PVE）可以最大限度地杀死PVTT内的肿瘤细胞，提高疗效。郭旻等［24］做了TACE联合经皮门静脉穿刺注射无水酒精碘化油乳液的研究。黄兢姚等［25］对12例无手术切除指征的中晚期肝癌患者，成功行经皮PVE术，栓塞术后左肝叶代偿增生明显，其中3例经皮PVE后顺利实行右肝叶切除术。经皮PVE后未出现门静脉高压，肝功能损害轻，未出现并发症。故经皮选择性PVE能诱导非栓塞侧肝叶代偿性增生及栓塞侧肝叶萎缩，增加肿瘤手术切除机会，提高手术切除的安全性，使无法手术切除的肝癌患者重新获得手术切除的机会。
8 配合放射治疗
为探讨提高疗效的途经，吴莉等［26］应用三维适形放疗（three?dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT）联合TACE术对晚期肝癌的治疗发现，与3DCRT+肝动脉插管药物灌注（hepatic artery infusion, HAI）相比，3DCRT+TACE可提高肿瘤局部控制率（P<0.05），0.5、1.0、2.0年生存率分别为73％、45％、28％，高于3DCRT+HAI组的45%、25％、13％（P<0.01），且没有增加毒副反应（P>0.05）。苏加利等［27］研究TACE联合γ刀较联合X刀放射治疗中晚期肝癌有更好的近期局部控制率，副反应发生率更低。Li等［28］通过3DCRT配合TACE术治疗Ⅲ期肝癌研究发现，在粒细胞集落刺激因子配合治疗下可延长患者生存期，且肿瘤得到控制，是有效的治疗方法。关于TACE术和碘粒子等其他放射性物质联合应用的治疗也有报道。卢武胜等［29］将131I?HAb18F(ab’)2应用于肝癌病人体内，已证明其能与肝癌细胞发生特异性牢固结合，并在人体内稳定性良好，是一个治疗肝癌的新药。
总之，在原发性肝癌的过程中，TACE作为微创治疗的手段，是目前公认的优先选择的方法之一，在肝癌治疗中的地位越来越重要。但基于肝癌的特点，成功的肿瘤治疗手段应该是个体化的综合治疗，需要根据临床实际结合更多的方法，来提高肝癌患者的生存期，获得更好的疗效。
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