先天性唇腭裂病因研究进展
【关键词】 先天性唇腭裂；病因；进展
先天性唇腭裂是一种比较常见的先天性发育畸形，可以给患者造成包括外貌、吞咽、语音以及心理方面的诸多不利影响。患者虽经包括手术的一系列序列治疗，也很难达到完全正常的程度。其发病因种族和地域不同而有所差别，我国为唇腭裂高发的国家，其总的发生率占出生缺陷 14.01%[1]，仅次于神经管畸形的发生率，在我国出生时严重畸形的发生顺位中占第二位，其病因学研究是目前出生缺陷研究中的焦点问题之一。在病因学研究中胚胎发育学和流行病学等方面的研究结果表明唇裂和唇裂合并腭裂的发病机理相似可合并为一组进行研究，称为合并或不合并腭裂的唇裂（cleft lip with or without cleft palate, CL/P），与单纯腭裂（cleft palate, C P）具有病因异质性。相当比例的 CL/P（11%~30%）和 CP（14%~47%）为已知综合征的表现之一或同时伴有其他畸形的发生（如 Van der Woude 综合征等）[2]。超过半数的 CL/P（70%~90%）和 CP（53%~85%）病例为单独发生的非综合征型唇腭裂（单发唇腭裂）。其病因尚不明确，目前公认为由多病因共同作用的遗传性疾病。现就有关唇腭裂病因研究的最新进展情况综述如下。
1 遗传因素
1.1 作用机制 学者们大多认为唇腭裂的遗传方式是通过“畸形基因”作用而进行，属于多基因遗传病，其先天畸形往往单独存在，与染色体畸变或一些属于质量性状的单基因突变所致的唇裂（腭裂）综合征不同，后者通常以多发畸形的综合征形式出现。多基因遗传病属于数量性状遗传，指某一疾病的发生与很多对基因有关，这些基因也按遗传进行分离和自由组合。每一对基因的作用都是较轻微的，通常没有显性和隐性的区别，其作用是积累的。当积累超过一定阈值时，即可出现疾病引起畸形。多基因病的亲属患病率高于群体患病率，其亲属患病率的特点有：①受群体患病率的影响，其特点为常见病的亲属患病率较高，而少见病的亲属患病率较低。这与单基因突变的遗传病不同。单基因突变的亲属患病率与群体患病率无关，而取决于遗传方式，多基因遗传病的亲属患病率随群体患病率增高而升高，但二者不成正比，其比值与群体患病率有关。②受亲属等级影响：亲属关系愈密切，患病率愈高。③受患者性别影响：患者如为患病率较低的性别，则其亲属患病率常较高，少发性别患者的亲属，不仅患病率较高，且易发生较严重的病变。④受患者病情轻重影响，患者病损较重的亲属患病率较高。⑤受家庭中己有患病人数影响，当一个家庭已有一个患儿时，以后子女的患病率显著高于群体患病率。多基因遗传病的主要模式是阈值模式，这是将其发病倾向用易患性表示。某一个体的易患性，是作用于该个体的遗传因素和环境因素的总和，群体的易患性分布，呈常态曲线。每一疾病均有其特定的阈值。
1.2 相关基因 迄今为止，尚无特定基因被确定及得到分离，众多学者对其致病机理进行了长期大量的研究工作，其中以回顾性的病例对照研究方法（case-control study）居多。自 1989 年开始，Ardinger 等首次采用病例对照研究设计的方法对候选基因（candidate gene）进行研究，并报道了位于转化生长因子α（transforming growth factor alpha, TGFα）基因位点内含子的 TaqI 遗传标记物与单发唇腭裂的发生呈统计学关联[3]。Beaty 等采用病例对照研究及病例-双亲三联设计（case-parent trio）的方法对1992-1998 出生于美国马里兰州的单发非综合征性唇腭裂患儿及其父母进行遗传学对比研究，其标记的 4 个候选基因（TGFα、TGFβ3、MSX1、BCL3）中仅显示 MSX1 在单发腭裂病例与对照组之间存在显著性差异，并且也显示在 MSX1 与发生腭裂的易患基因之间存在连锁不平衡性[4]。Fallin 等最近对一组 206 例唇腭裂病例及其亲代进行 MSX1 基因单倍体型进行家系分析的病例分析方法，鉴定表达 MSX1 基因的 8 种单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms, SNPs）及其基因型，使用单个标记以及基于单倍体型的传递不平衡分析（transmission disequilibrium tests, TDTs），进一步显示 MSX1 单倍型或者是区段与控制唇腭裂特别是单发腭裂的发病风险之间具有相关性[5]。最近的 meta - 分析结果认为TGFα只是唇腭裂形成中的一个调节基因，其他一些基因如 BCl3、N/Ac、TGFβ3、RARA 等也显示了与人类裂隙发生的相关性[6]。
1.3 染色体异常 利用染色体遗传定位技术已经发现并鉴定出染色体上有 5 个区域出现异常，就会发生较高频率的唇腭裂，如特殊区域的缺失（4p16-14, 4q31-35 或 1q25）或区域的重叠（3p26-21 或 IOp15-11）。很明显，染色体臂（包括 X 染色体）上区域的缺失或重叠均能导致唇腭裂的发生，说明有多种基因共同参与了这个过程。Wyszynski 等人分析研究 40 个家族性患者的染色体，发现第 2，4， 6， 17 及 19 对染色体发生改变，有数据表明，这些基因位点之间不具备连锁遗传性。只有第 6 对染色体上的基因位点持续表现出与唇腭裂的发生有关，Ap-2 基因接近于第 6 条染色体上两个具有唇腭裂表型的敏感位点之间。这些基因可以归结为：细胞外基质蛋白、转录因子及信号分子 3 类[7-8]。使用DNA 基础多形性分析首先发现的先天性缺损基因图谱位点是 X 连锁的腭裂和舌系带基因位点（X-linked cleft palate and ankylogloddia locus CPX），与 Xq21-q22 连锁在一起。CPX 基因表型仅仅局限为腭裂或唇系带短。有学者经研究发现唇腭裂患者的染色体1、3 、10、11、12、16、17、18、20 号染色体的相对长度与正常人有差异，表明这些染色体上存在缺失和重复等结构改变[9]。
1.4 遗传度 指多基因发病中遗传因素所占的比重，遗传度愈高，提示遗传因素的作用愈大，遗传度在 60% 以上者，表示遗传因素有较重要的作用，遗传度愈低，表示环境因素的作用愈重要。遗传度高的（70%~80%）多基因遗传病，患者一级亲属的患病率为群体患病率的开方值，凡遗传度低于70%~80% 者则一级亲属患病率低于开方值，若遗传度高于 70%~80% 者，则其一级亲属的患病率也高于开方值[10]。Woolf[11] 在美国白种人中遗传度为 78%，Carter[12] 在丹麦与英国计算遗传度为 76%。杨如镜等[13] 对我国河南洛阳鹤壁两地区唇腭裂调查及遗传学研究显示，唇腭裂患者一级亲属患病率20.66‰，二级亲属 3.17‰，分别是群体患病率（0.45‰）的 44 倍和 7 倍。唇裂和（或）腭裂遗传度：一级亲属（71. 89±7. 33）%，二级亲属（66.42 ±21.23）%，加权平均遗传度（71.31±6.93）%，说明遗传因素在其发病中起重要作用。其结果与国外接近。
2 环境因素
2.1 环境污染 除遗传因素外，环境因素在唇腭裂的发病中也起一定的作用。环境因素必须在胚胎第 7 周左右发生影响，才有可能造成唇腭裂的发生，过晚则不会影响唇弓发育。Garcia[14] 对一组西班牙孕早期皮革工厂职业暴露妇女的病例对照研究结果显示暴露组生出唇腭裂患儿的风险增加（OR 6.18，95% CI 1.48 to 25.69），提示孕妇周围环境对唇腭裂畸形患病的影响。Bove[15] 研究美国新泽西州北部妇女孕期公共水污染暴露对唇腭裂发病的影响，显示饮用水中总三卤甲烷、四氯化碳、三氯乙烯、四氯乙烯、二氯乙烯过高均可能诱发唇腭裂畸形，但未能给出明确结论，尚须进一步追踪饮用水污染的有效数据。最近由 Hwang[16] 等所作的饮用水氢化处理与先天畸形的 meta - 分析亦未能对此得出确定结果。
2.2 个人习惯 吸烟一直被认为是唇腭裂发病的风险因素，以往众多学者所进行的研究结果却未能达成统一的结论。Little[17] 调查 1997 年 9 月 1 日至 2000 年 1 月 31 日出生于英联邦国家唇腭裂病例发病与母亲怀孕初期 3 个月之间的相关性，发现它们之间有肯定关联（CP odds ratio 2.3, 95% CI:1.3 to 4.1。CL/P odds ratio 1.9, 95% CI: 1.1 to 3.1），并且呈现剂量应答关系（dose-response relationship），被动吸烟同样存在风险。但 Beaty[4] 基于美国人群的样本所作的调查得出的结论完全相反，认为孕早期吸烟饮酒均不会明显增加唇腭裂的发病风险。Wyszynski[18] 的调查也显示孕早期吸烟只是唇腭裂的发病次要风险因素。
2.3 化学药物 对化学药物的致畸作用学者们研究较多的有肾上腺皮质激素、苯二氮卓类药、苯妥英纳以及血管活性药等。Gur 和 Werler 分别采用前瞻性和回顾性的病例对照方法对各自样本观察糖皮质激素对胎儿的致畸作用，均认为影响轻微[19-20]。而 Pradat[21] 基于一项对法国出生唇腭裂病例 12 年的回顾性调查却认为糖皮质激素与环境二噁英交互作用对胎儿唇腭裂致病有显著性意义（OR, 2.59; 95% CI, 1.18-5.67）。另外 Dolovich[22] 从 Medline, Embase, Reprotox 收集自 1966 年至今发表的关于苯二氮卓类药对唇腭裂发病影响的群组研究和病例对照研究进行 meta - 分析，群组研究资料显示苯二氮卓类药暴露对胎儿致畸作用影响轻微，而对病例对照研究资料进行的 meta - 分析结果显示苯二氮卓类药物对唇腭裂发病有显著意义。
2.4 营养 学者们一直倾向于维生素及叶酸摄入有利于预防唇腭裂的发生。Munger[23] 分别对居住于菲律宾的黑人和当地土著人妇女的病例对照研究观察维生素及叶酸缺乏对非综合性唇腭裂的发病影响。结果显示 Vit B6 缺乏对两类人群唇腭裂发病均表现出强烈的相关性〔odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) for sites combined = 1.0 (reference), OR, 2.94; 95% CI, 1.51-5.73; OR, 4.98; 95% CI, 2.56-9.67〕。而叶酸缺乏显示对黑人唇腭裂的发病风险降低，对当地土著人则显示发病风险增加，作者认为其间的分歧系与 VitB6 摄入的交互作用及特定人口特征不同有关。也有学者研究糖尿病对先天畸形发病之间的关系，Spilson[24] 对一组来自 1996 年美国国家健康统计中心的数据进行病例对照研究调查孕妇患糖尿病是否为新生儿唇腭裂发病的风险，共由 2 207 例先天性唇腭裂患者组成，结果显示患糖尿病孕妇生出唇腭裂患儿的风险是对照组的 1.352 倍（95% confidence interval, 1.004~1.821; P < 0.05）。
3 遗传与环境因素的交互作用
遗传和环境的交互使用对唇腭裂的发病影响同样受到众多学者们的重视。Beaty[24] 对候选基因（candidate genes）MSX1 的研究显示新生儿基因型与孕母吸烟对唇腭裂发病这间存在交互作用，而TGFβ3 与 MSX1 之间却更象是各自独立的唇腭裂发病风险。
4 总 结
综上所述，唇腭裂是一种多基因的遗传性疾病，环境因素对其发病也起着重要的作用。但以往众多学者运用不同的方法得出的结论并不一致，甚至有的互相矛盾。究其原因，可能是病例选择的分歧以及未能考虑到不同因素作用之间相互影响所致。另外唇腭裂发病尚未能确定具体的基因，这些均有待于进一步的研究结果。
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