阿托伐他汀钙对短暂性脑缺血发作患者颈动脉粥样硬化斑块和血脂的影响

【摘要】  目的：探讨阿托伐他汀钙对短暂性脑缺血发作（TIA）患者颈动脉粥样硬化斑块和血脂水平的影响。方法：60 例有颈动脉粥样硬化斑块的 TIA 患者随机分为组和对照组；治疗组口服阿托伐他汀钙及阿司匹林 6 个月，对照组仅口服阿司匹林。治疗前后进行颈动脉超声检查，观察颈动脉内膜中层厚度（IMT）及粥样硬化斑块面积；同时检测血脂，比较治疗 6 个月内两组患者脑血管事件的发生率。结果：治疗后，治疗组血胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平比治疗前明显下降，高密度脂蛋白水平明显升高（均 P < 0.01）；颈动脉 IMT 变薄及斑块面积减少，与对照组比较差异均有显著性（P < 0.05）。治疗组脑血管事件的发生率为 10.3% ，对照组为 35.5%，两组间差异有统计学意义（P < 0.05）。结论：阿托伐他汀钙能不仅有调整血脂的作用，阿托伐他汀钙能明显降低血脂水平，并能显著减轻或稳定 TIA 患者的颈动脉粥样硬化斑块，预防卒中再发。支持阿托伐他汀钙具有降脂以外的多效性作用，值得临床应用。并能消除或稳定 TIA 患者的颈动脉粥样硬化斑块。阿托伐他汀钙可预防卒中再发，改善卒中患者的预后。

【关键词】  阿托伐他汀钙；血脂；颈动脉粥样硬化斑块；短暂性脑缺血发作

颈动脉粥样硬化及其导致的颈动脉狭窄是短暂性脑缺血发作（TIA）的重要危险因素，对颈动脉粥样硬化斑块进行有效防治，是目前缺血性脑血管病研究的热点。阿托伐他汀钙是一种疗效确切的调脂药物，但能否影响 TIA 患者的颈动脉斑块尚未见报道。为此，本研究对伴有颈动脉粥样硬化斑块的 TIA 患者给予阿托伐他汀钙治疗，以探讨阿托伐他汀钙对颈动脉粥样硬化斑块及血脂的影响。现报道如下。

    1    对象和方法

    1.1    研究对象

    选择 2006 年 11 月 - 2007 年 4 月在我院门诊及住院的 60 例 TIA 患者，诊断均符合全国第 4 届脑血管病学术会议修订的诊断标准[1]，并均经颈部血管超声检查证实有颈动脉粥样硬化斑块形成。随机分为两组，①治疗组：29 例，男 20 例，女 9 例；年龄53~76 岁，平均（63.5±7.5）岁。双侧颈动脉病变 20 例，单侧 9 例；伴高脂血症 23 例，高血压病 19 例，糖尿病 12 例。②对照组：31 例，男 19 例，女 12 例；年龄 54~79 岁，平均（65.7±8.1）岁。双侧颈动脉病变 23 例，单侧 8 例；伴高脂血症 23 例，高血压病 22 例，糖尿病 15 例。两组在性别、年龄、伴发疾病的构成上差异无显著性（均 P > 0.05）。所有入选病例均签署知情同意。

    1.2    方法

    1.2.1    治疗方法    ①治疗组：口服阿托伐他汀钙（商品名：阿乐）10 mg，每日 1 次；阿司匹林 100 mg，每日 1 次，均连续服用 6 个月。同时常规给予尼莫地平、胞二磷胆碱、丹参或低分子右旋糖酐等药物治疗。②对照组：除不服用阿托伐他汀钙外，其他治疗同阿托伐他汀钙组。

    1.2.2    颈动脉超声检查    所有病例于治疗前、治疗后 6 个月进行颈动脉超声检查。采用美国 GE300 型彩色超声诊断仪，探头频率为 10 MHz，由专业人员进行检查操作。受检者仰卧位，从长轴和短轴各切面测量颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉及其分叉部，取最厚处记录为颈动脉内膜中层厚度（IMT）。将内膜局部隆起增厚、IMT≥1.1 mm 处定义为动脉粥样硬化斑块。

    1.2.3    血脂检测    分别于治疗前及治疗 6 个月时清晨空腹抽取静脉血 6 mL。胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）采用酶法用全自动生化分析仪（美国雅培 ALCYON-300 型）测定，试剂由上海申能生物技术有限公司提供。

    1.2.4    脑血管病事件发生率调查    所有患者于治疗开始至半年进行随访，调查两组患者发生缺血性脑血管病（TIA、急性脑梗死）的例数，脑血管事件的发生率。

    1.3    统计学方法

    两组的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，用 SPSS 11.0 统计软件进行处理，采用 t 检验及     检验。

    2    结果

    2.1    两组治疗前后颈动脉 IMT、斑块面积比较

    治疗组治疗后颈动脉 IMT 和斑块面积变小，与治疗前相比差异有显著性（均 P < 0.05）。对照组治疗前后比较差异无显著性（均 P > 0.05）。见表 1。

    2.2    两组治疗前后血脂比较

    治疗组治疗后血清 TC、TG、LDL 水平显著下降，HDL 水平显著升高；与治疗前比较差异有极显著性（均 P < 0.01）。而对照组治疗前后上述指标比较无明显变化（均 P > 0.05）。见表 2。

    2.3    治疗组与对照组脑血管事件发生率比较

    治疗组在 6 个月内再次出现 TIA 2 例（次），发生急性脑梗死 1 例，脑血管事件发生率 10.3%；对照组出现 TIA 7 例（次），发生急性脑梗死 4 例，脑血管事件发生率 35.5%；两组比较有显著性差异（P < 0.05）。

    2.4    不良反应

    服药期间患者均无特殊不适，未发现明显不良反应。

    3    讨论

    TIA 被公认为是缺血性脑卒中最重要的危险因素。袁国祥等的研究结果显示，发作频繁、持续时间长的 TIA 患者，其发生脑梗死的几率明显增高，且发生时间早[2]。TIA 及其危险因素的防治对减少缺血性脑卒中的发生具有重要意义。TIA 的发生与多种因素有关，其中颈动脉粥样硬化是最常见的原因之一。研究表明，TIA 患者中颈动脉粥样硬化的发生率明显高于同龄的一般人群，并且颈动脉狭窄程度和粥样硬化斑块的形态、状况都与 TIA 和完全性脑卒中的发生有关[3]。颈动脉粥样硬化引起 TIA 的机制认为是斑块脱落形成微栓子造成颅内动脉栓塞；二是斑块引起动脉狭窄，造成狭窄远端脑血流低灌注状态。

    动脉粥样硬化是高血压病患者心脑血管事件的重要危险因素，多项试验证实降脂能降低高血压病患者缺血性心脏病的发生率和心脑血管事件的发生率[4]。近年发现，斑块的性质即不稳定斑块可能是导致高血压病患者心脑血管事件更为重要的因素，斑块易损性与炎症密切相关[5，6]。阿托伐他汀是甲基戊二酰辅酶 A（HMC-CoA）还原酶抑制剂，HMC-CoA 还原酶是胆固醇生物合成中的限速酶，阿托伐他汀通过抑制 HMC-CoA 还原酶能够抑制内源性胆固醇合成，从而降低血清胆固醇，同时诱导细胞表面低密度脂蛋白受体数目增加，从而增加了由受体介导的低密度脂蛋白的分解代谢及血清中低密度脂蛋白的清除。研究还显示，长期使用他汀类药物能延缓动脉粥样硬化的进展，甚至可使粥样硬化病灶缩小或降低[7]。但这种作用是单用降脂作用不能解释的[8]。近年研究发现他汀类药物尚具有降低金属蛋白酶活性、抗炎、提高一氧化氮生物利用度、修复受损血管内皮、抗血栓、改善纤溶及神经保护等多效性作用（pleiotropic effect）[9]。

    本研究结果表明，阿托伐他汀钙具有调脂及抗动脉粥样硬化的作用，可以减轻或消除 TIA 患者的颈动脉粥样硬化斑块，同时，治疗期间缺血性脑血管事件的发生率显著降低，显示了其在缺血性脑血管病二级预防中的应用前景。另外，6 个月治疗终点时 TIA 患者颈动脉粥样硬化斑块明显减轻或消失提示阿托伐他汀钙尚有除除降脂以外的其它作用[9]。因为有研究发现，LDL-C 每降低 10%，IMT 每年仅可降低 0.73%[10]。

    总之，本研究为阿托伐他汀钙用于缺血性脑血管病的预防，乃至治疗提供了一定的依据，值得临床进一步应用。

【】
  〔1〕 全国第4届脑血管疾病学术会议. 各类脑血管疾病诊断要点〔J〕. 中华神经科杂志, 1996, 29(6):379

〔2〕 袁国祥, 朱慧琴, 徐薇, 等. 短暂性脑缺血发作与脑梗死关系的研究〔J〕. 临床神经病学杂志, 2001, 14:168

〔3〕 张炳英, 王红, 任莉, 等. 颈动脉粥样硬化与缺血性脑血管病的关系〔J〕. 医学影像技术, 2004, 20:243

〔4〕 Grundy SM, Clemen JL, Mers CN, et a1. Implication of recent clinical trials for the national cholesterol education program adult treatment panel Ⅲ guideline〔J〕. Circulation, 2004, 110:227-230

〔5〕 杜书章, 岳晓红, 杨国杰, 等. 阿托伐他汀治疗高血压患者动脉粥样硬化〔J〕. 医药杂志, 2006, 27:17-18

〔6〕 Roivainen M, Kajander MV, Palosuo P, et a1. Infections, Inflammation, and the risk of coronary heart disease〔J〕. Circulation, 2000, 101:252-259

〔7〕 Downs JR, Clearfield M, Whitney E, et a1. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels〔J〕. JAMA, 1998, 1615-1622

〔8〕 Rutishauser J. The role of statins in clinical medicine. LDL -cholesterol lowering and beyond〔J〕. Swiss Med Wkly, 2005, 136:41-49

〔9〕 Castilla Guerra L, Del Carmen Fernandez Moreno M, Lopez Chozas JM, et al. Statins in stroke prevention: What an internist should know〔J〕. Eur J Intern Med, 2008, 19:8-14

〔10〕Amarenco P, Labreuche J, Lavallee PH, et al.Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis〔J〕. Stroke, 2004, 35:2902-2909