原发性胆囊混合性类癌的临床病理诊断与鉴别诊断
作者：任刚，于国，刘丽威，晋薇
【摘要】 目的 探讨原发性胆囊混合性类癌的临床病理诊断及鉴别诊断。方法 对1例胆囊混合性类癌的临床资料进行临床病分析及免疫组化观察，并复习相关。结果 肿瘤病理大体上呈灰白色巨块状，发生在胆囊颈部，大小10 cm×9 cm×9 cm。光镜下肿瘤由两部分组成，大部分由大小一致的圆形、多角形小细胞组成，细胞排列成岛状、巢状等器官样结构；另一部分呈中分化腺癌形态特点。小细胞界限不清楚，核圆，细胞质颗粒状嗜酸性，可见中等大小核仁。免疫组化染色显示肿瘤细胞：CgA、Syn及NSE均强阳性。诊断为胆囊混合性类癌。结论 原发性胆囊类癌是一种少见的原发于胆囊的恶性肿瘤，胆囊混合性类癌更加罕见。病理形态及免疫组化检查是胆囊类癌确诊的关键,明确诊断对肿瘤的及预后有重要意义。
【关键词】 胆囊肿瘤 类癌瘤 混合性类癌 临床病理学
Abstract： Objective To explore the clinicopathological and differential diagnosis of primary combined carcinoid in gallbladder. Methods One case of primary combined carcinoid in gallbladder was studied with clinicopathology and immunohistochemistry, and the pertinent literature was meanwhile reviewed. Results The tumor was located at the neck of gallbladder and looked like a gray huge mass by macroscopy. The largest diameter of the tumor was 10 centimeters. By light microscopy the tumor was composed of two parts. Main part consisted of small round or polygon tumor cells with an island? or nest?like arrangement of organic structure. The other showed moderately differentiated characteristics. Small tumor cells’ boundaries were dim and the cells’nuclei were round. Granular cytoplasm appeared acidophilic with moderate nucleolus in it. Immunohistochemical staining showed that the small neoplastic cells were strongly positive for NSE, Syn and CgA. The final diagnosis was combined carcinoid of the gallbladder. Conclusion As a malignant tumor, primary carcinoid of gallbladder is rare and the type of combined carcinoid is much rarer. Clinicopathology and immunohistochemistry act as the key to the confirmed diagnosis, which is significant to the therapy and the prognosis of the tumor.
Key words： galbladder neoplasm; carcinoid tumor; combined carcinoid; clinicopathology
原发性胆囊混合性类癌是一种罕见的原发于胆囊的恶性肿瘤，国内外文献报道较少，其临床病理容易和其他肿瘤相混淆。现结合1例胆囊混合性类癌的临床及病理学资料，同时复习相关文献，进行临床病理学研究，探讨其诊断要点来指导治疗及判断预后。
1 材料和方法
1.1 一般资料 患者，女性，43岁，于3个月前无明显诱因出现右上腹痛，无寒战发热，无恶心、偶有呕吐，呕吐为草绿色胃内容物。无其他伴随症状。于当地行CT检查，诊断为：胆囊占位（考虑胆囊癌）。为进一步治疗以“胆囊占位性病变”收入院。发病以来，患者一般情况可，精神、饮食和睡眠正常，全身皮肤、黏膜重度黄染伴瘙痒，体重无明显下降。腹部专科情况：腹部平坦，腹软，右上腹轻压痛，无反跳痛及腹肌紧张，肝、脾肋缘下未触及，Murphy征阴性，余腹部未触及异常包块，移动性浊音阴性，肝区无叩痛， 脾肾区无叩击痛。术中所见：肝脏质地均匀，有少量腹水，于胆囊处可见巨大实性肿瘤，大小约10 cm×9 cm，已侵及肝脏，肝十二指肠韧带后方转移，压迫十二指肠和结肠肝曲，并与胃、十二指肠和结肠有紧密粘连，腹腔盆腔无种植病灶。考虑肿瘤已到晚期，行胆囊癌姑息性切除、胆道探查T管引流术。实验室检查结果：CA125 212.9 μg/L、癌胚抗原 571.7U/L、门冬氨酸42 g/L。
1.2 方法 标本均采用10%甲醛液固定,石蜡包埋切片，HE染色，光镜观察。免疫组化染色，采用PV6000二步法，选用抗体有NSE、CgA及Syn，以上所有抗体试剂均由北京中杉生物技术有限公司提供。
2 结果
肉眼所见：肿瘤发生在胆囊颈部，肿瘤大小10 cm×9 cm×9 cm，呈灰白色巨块状。光镜下：肿瘤由两部分组成，大部分由大小一致的圆形、多角形小细胞组成，细胞排列成岛状、巢状等器官样结构；另一部分呈中分化腺癌形态特点（见封三图6）。小细胞界限不清楚，核圆，细胞质颗粒状嗜酸性，可见中等大小核仁。小细胞组织成分侵犯相邻肝组织，见侵犯神经及脉管内癌栓。免疫组化染色显示小细胞： CgA（见封三图7）、NSE（见封三图8）、Syn（见封三图9）均强阳性。病理诊断为胆囊混合性类癌。
3 讨论
大约90%以上的胆囊癌是腺癌[1]，胆囊类癌是一种罕见的胆囊肿瘤。类癌是一种具有特征性生长方式的弥散内分泌系统的肿瘤。Joel于1929年发现了第1例胆囊原发性类癌[2]，现已报道33例，不到全身所有类癌的0.1%[3]。而胆囊混合性类癌属于类癌的一种少见的特殊类型，即类癌合并腺癌或其他类型癌组织，国内外相关文献很少见。胆囊类癌女性易患，据国外文献统计女性约占75%[4]，年龄在38～81岁之间[5]。类癌多发生在胆囊颈部，发病可能与慢性胆囊炎或胆囊结石的慢性刺激有关，病人主要表现为黄疸、右上腹不适或疼痛、体重减轻等，因具有分泌5?羟色胺、组织胺、缓激肽、儿茶酚胺等激素功能，少部分患者可有类癌综合征表现。实验室检查及影像学上与胆囊腺瘤及其他类型胆囊癌难以区别，故其诊断意义不大。
2.1 组织学发生 Yamamoto等[6]认为胆囊的类癌来细胞质源于肠化后的内分泌细胞。许多研究者都支持这种看法，认为胆囊癌的各种类型都是来源于肠化。但学者们关于这种混合癌的看法不一致，目前有三种假说：（1）两种成分分别同时来源于不同的前体细胞；（2）一种成分来源于另一种成分；（3）一种全能的前体细胞同时分化为两种成分。尽管第一种假设不能排除，可是两种癌在一种器官同时出现是非常罕见的。Goldenberg和Fisher[7]把人类的类癌移植到免疫缺陷的啮齿类动物身上，发现类癌能转变为腺癌，从而支持第二种假说。但大多数学者支持第三种假说，认为两种成分来源于一种祖细胞或一种腺癌前体细胞。有报道[8]证明分化差的内分泌癌和腺癌有相同的基因改变。
2．2 病特征 因为胆囊类癌的临床特点缺乏特异性，一些类癌是尸检病例及初诊为胆囊炎、胆道系统肿瘤的病例，而后经过病理检查后才明确诊断[5]。典型的类癌大体上呈黄色的颗粒状，如合并其他类型的癌，肿瘤体积会比较大，本例体积达到10 cm×9 cm。光镜下癌细胞大小一致，多角形，排列呈巢状、束状或小梁状，穿插在增生的纤维结缔组织中。类癌细胞胞浆嗜酸性颗粒状，含有中等大小的核仁，核分裂象不多见。免疫组化显示类癌细胞对NSE、CgA、Syn等神经内分泌抗体呈弥漫的表达。混合性类癌除了含有类癌外还含有腺癌、鳞癌等成分。病理学观察对胆囊类癌及混合性具有重要的诊断意义。
2．3 鉴别诊断 对于胆囊原发性类癌应与以下几种肿瘤相鉴别：(1)小细胞癌：小细胞癌是一种高级别的内分泌癌，预后比普通的腺癌差，因此鉴别很重要。小细胞癌细胞多呈弥漫分布，细胞核仁不明显，核分裂多见，坏死多见。两者都属于内分泌癌，免疫组化神经内分泌标志均表达，但神经内分泌标志在类癌中呈弥漫性表达，而在小细胞癌则呈局部阳性。在二十世纪关于胆囊类癌的文献近一半实际上是小细胞癌，两者在病理学及预后差别很大，明确诊断关系到肿瘤的诊治措施[5]。(2)未分化癌：这种未分化癌有时也与类癌相混淆，最明显的区别是未分化癌的细胞含有泡状核，具有明显的核仁，有时可以发现其细胞浆内含有黏蛋白。(3)恶性淋巴瘤: 各种淋巴瘤都有其相应的病理形态，形态上无法区别时可求助免疫组化，使用LCA、CD20、CD3及CD30等淋巴瘤常见抗体很容易与类癌鉴别。(4)横纹肌肉瘤：瘤细胞核偏位，胞浆嗜伊红，action、myoglobin及myoD1 在该肌源性肉瘤中表达。(5)转移性类癌：详细询问病史，可依靠影像学排除其他器官转移到胆囊的类癌。
混合性类癌则需与腺癌伴神经内分泌分化相辨别，后者病理形态上呈腺癌形态，但同时神经内分泌标志在该癌中表达。另外也要排除转移癌的可能。
2.4 预后 单纯的胆囊类癌是一种低度恶性的肿瘤。国外文献统计82.4%的胆囊类癌局限在胆囊内，11.8%的病人被证明有远处转移，5年生存率为60.8%[4]，肿瘤的大小及转移情况跟预后有关[9]。尽管类癌有相对好的预后，可混合性类癌含有腺癌，腺癌的恶性程度比类癌高，因此混合性类癌的预后依靠腺癌的分化程度来决定。
【文献】
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