草酸铂联合替加氟及甲酰四氢叶酸钙治疗胃肠肿瘤的疗效观察
【摘要】 目的：观察草酸铂联合替加氟、甲酰四氢叶酸钙晚期胃癌、肠癌的疗效。方法：草酸铂 130mg/m2，静脉滴入，d1；甲酰四氢叶酸钙100mg/m2，静脉滴入，d1-5；替加氟 20mg/kg，静脉滴入，4～6小时，d1-5，（cf进入1小时后）21天为一个周期。结果：全组CR1例，PR12例，SD14例，PD5例，总有效率40.6％。初治有效率45.4%，复治有效率38.1％，胃癌与大肠癌有效率分别为41.7%和37.5%。主要不良反应为消化道反应及外周神经毒性。结论：草酸铂联合替加氟及甲酰四氢叶酸钙治疗方案疗效肯定，实用，毒性可耐受。
【关键词】 胃肠道肿瘤 草酸铂 替加氟 甲酰四氢叶酸钙 药物疗法
胃肠道肿瘤是常见的恶性肿瘤，由于多种因素发病率一直呈逐渐上升的趋势，胃肠道恶性肿瘤最有效的首选治疗为手术切除治疗。由于目前临床上对胃肠道肿瘤的早期诊断率较低，相当部分的病人确诊时已属晚期，给手术切除带来困难。加上术后的复发，使得大部分病人只有靠内科治疗，近年来新药、新方法的广泛临床应用，可提高胃肠道肿瘤患者复发率及生存率。我科自2004～2007年对胃肠道恶性肿瘤32例患者，进行（LFP）方案联合化疗。疗效较好，毒性较轻，现报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
本组32例均经病或细胞学诊断证实，男24例，女8例，年龄28～77岁，中位年龄54岁；胃癌14例，大肠癌18例，初治21例，复治11例，所有复治患者均未进行草酸铂治疗。化疗前均行X线胸片、腹部B超或CT检查。血常规、肝肾功能、心电图均正常，无化疗禁忌症。
1.2 治疗方法
草酸铂130 mg/m2，静脉滴入2～4小时，d1；甲酰四氢叶酸钙100mg/m2，静脉滴入1～5天；替加氟 20mg/kg，静脉滴入，4～6小时，1～5天。21天为1个周期，化疗前15分钟常规给予昂丹司琼或格拉司琼预防消化道反应。草酸铂不可用生理盐水配制，用药期间忌冷食冷饮、忌接触冷物。每周期前后监测血常规、肝肾功能、血CEA、ca50、 ca125值。全部病例均完成4～6个周期化疗。
1.3 疗效评定标准及毒性反应评价
按照WHO制定的实体瘤客观疗效评定标准分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展。不良反应按WHO标准分为0～4级。
1.4 结果
1.4.1 近期疗效 本组32例病例化疗共72个周期，平均每例2.25个周期。32例中完全缓解2例（6.2％），部分缓解12例（37.5%），稳定13例（40.6 %），进展5例（15.7%），总有效率（完全缓解＋部分缓解）为43.7%。其中初治病例的有效率为55.5%，复治病例的有效率为42.1%，胃癌与大肠癌患者的有效率分别为51.7%和47.5%。
1.4.2 不良反应 本方案的主要毒性反应为消化道反应，包括恶心、呕吐和腹泻，达到Ⅲ～Ⅳ度的分别为15.8%、10.5%和16.5%。其次是骨髓抑制和神经毒性。骨髓抑制为非剂量限制性，达到Ⅲ～Ⅳ度的有4例，占12.5%；神经毒性即外周感觉神经异常，表现为手足和口周感觉异常和感觉迟钝，遇冷引起和/或加重。本组发生17例（53.2%），其中有5例（15.7%）用药期间诉口麻，12例（37.5%）对冷刺激敏感，但均为Ⅰ～Ⅱ度，停药后可很快恢复。全组无明显肝肾功能损伤。
2 讨论
近年来，国内外对于应用草酸铂联合甲酰四氢叶酸钙、5－FU晚期胃肠肿瘤的报道较多，有效率在25～58%。[1]应用草酸铂联合化疗的方案也陆续有报道。草酸铂是继顺铂和卡铂之后的第3代铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环乙烷草酸铂，其化学结构含有1个1，2－二氨环已烷（DACH）基团，草酸铂活化后DACH环引起肿瘤细胞的铂-DNA复合体形成，不但抑制DNA的作用更加强烈，并且使得草酸铂与顺铂和卡铂的抗瘤活性谱和耐药机制不完全相同，不存在交叉耐药，毒副反应与顺铂相比无肾毒性，与卡铂相比血液毒性轻。草酸铂破坏DNA的结构和功能与阻碍DNA合成的5--FU联合形成互补抑制的协同效果，而且对5—FU耐药的肿瘤仍有效。由于胃肠道肿瘤对化疗药物的敏感程度较低，既往许多联合化疗方案的疗效都不太令人满意，有效率在20%左右。1986年Mathe等首次将草酸铂引入临床试验，取得了较满意的疗效。近年来有资料报道，单用草酸铂仅有10%的有效率，用5-FU的有效率<15%，加上生化调节剂CF后可达到40%左右，但三药联合可以达到28～53%[2]。孙燕等[3]1999年开展的多中心Ⅱ期临床试验结果联合用药的有效率为34.4%。本组应用奥铂治疗32例患者，有效率为40%，与有关报道结果相似。
本方案中替加氟为5－FU的衍生物，在体内经肝脏活化逐渐转变为5—FU而起抗肿瘤的作用，能干扰和阻断DNA、RNA及蛋白质合成，主要作用于S期，其作用机理、疗效及抗瘤谱与5-FU相似，但作用持久，吸收良好，毒性较低。化疗指数为5－FU的2倍，毒性仅为5-FU的1/4～1/7。慢性毒性试验未见到严重的骨髓抑制，对免疫的影响较轻微。
甲酰四氢叶酸钙能显著增强5-FU对大肠癌和其它肿瘤的细胞毒作用。甲酰四氢叶酸钙分子的蝶呤环C6含一立体化学部位，L型具生理活性，在体内被代谢成5，10-甲烯四氢叶酸等还原叶酸，在细胞内由酶促反应而聚谷氨酰化。
本方案中对5-FU的毒副作用反应主要为腹泻和骨髓抑制，草酸铂最特殊的毒性的毒性反应是外周感觉神经毒性，具有可逆性。
总之，奥铂联合替加氟、甲酰四氢叶酸钙治疗晚期胃肠道肿瘤近期疗效肯定，毒性反应低，患者耐受性好，与进口药物相比有价格优势，患者乐于接受，易于临床推广。
【】
[1] Ducreux M,Louvet C,Bekradda M,et al.Oxaliplation for the treatment of advanced clodrectal cancer:future directions J.Semin Oncol，1998，25:47～537．
[2] 李洁，金懋林，杨伯琴，等．乐沙定联合氟脲嘧啶、甲酰四氢叶酸钙治疗进展期大肠癌21例分析[J]．肿瘤临床，2001，28(4)：265～266．
[3] 孙燕，管忠振，金懋林，等．奥沙利铂单药或与氟脲嘧啶、甲酰四氢叶酸钙联合应用治疗晚期大肠癌Ⅱ期临床试用报告[J]．癌症杂志，1999，18（3）：237～240．
