春和丹抗肝纤维化的临床研究
作者：张素杰 郭光业 白建乐 梁贵廷 赵磊 刘金里
【摘要】 目的 观察春和丹抗肝纤维化的临床疗效。方法 89例肝纤维化患者随机分为2组，对照组46例采用常规护肝(高糖、肌苷、维生素、甘利欣或还原型谷胱甘肽等)；治疗组53例在常规护肝治疗基础上加用春和丹，水煎服，每日1剂。2组均8周为1个疗程，测定2组患者治疗后血清肝纤维化指标［透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原肽(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(CⅣ)］及肝功能指标［血清总胆红素(TBiL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、血清白蛋白(Alb)、白蛋白(A)/球蛋白(G)］，并观察治疗前患者症状、体征积分的变化。结果 2组症状、积分都有不同程度的改善，治疗组较对照组改善显著（P＜0.05）;治疗组肝纤维化各项指标与对照组比较下降幅度明显（P＜0.05）;治疗组肝功能各项指标恢复正常或接近正常，与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。结论 春和丹对肝纤维化有一定的治疗作用,能够修复肝脏损伤，纠正蛋白质代谢紊乱。
【关键词】 肝硬化;汤剂；胶原;前胶原;透明质酸；肝功能试验
【Abstract】 Objective To observe the effect of Chunhedan decoction on hepatic cirrhosis. Methods 89 patients with hepatic cirrhosis were divided into two groups. Patients in control group were treated by routine therapy. Patients in treatment group were treated by Chunhedan decoction combined with routine therapy. The therapeutic course was 8 weeks in both groups. Radio Immunoassay was used for detect of the parameters of hepatic fibrosis level such as hyaluronicacid (HA), laminin (LN), precollagen type Ⅲ peptide (PCⅢP) and collagen type Ⅳ (C-Ⅳ) before and after treatment. The symptom and the sign of cases and the changes of liver function (TBIL, ALT, AST, γ-GT,ALB and (A)/(G)) were observed before and after treatment. Results Improvement of symptom and the sign of cases in treatment group were superior to those in control group after treatment (P<0.05). The parameters of hepatic fibrosis level were obviously descended after treatment in treatment group, and liver function was improved (P<0.05, P<0.01) compared with those in control group. Conclusion Chunhedan decoction has good effect on hepatic fibrosis. It can repair liver injury and correct protein metabolism.
【Key words】 Hepatic fibrosis; Decoction; Hyaluronic acid; Precollagen; Collogen; Liver function test
肝纤维化是多种慢性肝病至肝硬化过程中所共有的病理组织学变化，是影响慢性肝病预后的重要环节。近年来的研究表明，通过有效的治疗，早期肝脏慢性损伤过程中细胞外基质(ECM)累积所形成的肝纤维化是可以逆转的，而一旦形成肝硬化则难以逆转。因此，积极预防和逆转肝纤维化，对于降低肝硬化、肝癌发生率具有重要临床意义。目前对慢性肝病、肝纤维化的治疗尚缺乏良药。秋水仙碱、D青霉胺以及己酮可可碱等药物虽然有一定的抗肝纤维化作用，但毒副作用较大，故临床应用受到限制，而中医药确有抑制甚至溶解纤维的作用已为国内外所共识［1］。
春和丹系河北省石家庄市中消化科治疗慢性肝病的传统用药，是在对慢性肝病的病机演变——肝虚血瘀认识的基础上，以养血柔肝、软坚散结为法而组成的方药。2005-01—2007-03，我们在西医常规护肝治疗基础上，应用春和丹治疗肝纤维化53例，并与单纯西医常规护肝治疗46例对照观察，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 诊断、入选、排除及剔除标准
1.1.1 诊断标准
慢性乙型肝炎肝纤维化的诊断标准参照2000年西安会议“病毒性肝炎防治方案”［2］。酒精性肝病诊断标准参照中华医学会肝脏病分会脂肪肝和酒精性肝病学组2002年制定诊断标准［3］：①每日饮白酒，其酒精含量在140 g以上，至少持续10年以上或累积饮酒量相当于该量的大量饮酒者。②过度饮酒出现肝损害的临床表现，影像诊断为酒精性肝纤维化者。③或有肝脾大，或伴有蜘蛛痣、肝掌、肝病面容或γ-谷氨酰转肽酶(γ?GT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，排除其他原因者。
1.1.2 入选标准
符合慢性乙型肝炎肝纤维化和酒精性肝病肝纤维化诊断标准，愿意接受本研究治疗方案者，皆可作为观察对象。
1.1.3 排除标准
①血清红总胆白素(TBiL)＞54 μmol/L，诊断为慢性乙型肝炎重型或有重型肝炎倾向者。②合并严重慢性胃肠、心血管、肾、内分泌疾病。③药物性、感染性、遗传性、免疫性及其它病毒性肝脏疾病。④妊娠、哺乳期妇女。⑤肝硬化失代偿期患者。⑥3个月内使用过干扰素等抗病毒药物及免疫调节剂治疗者。⑦年龄18岁以下及65岁以上者。
1.1.4 剔除标准
未按规定用药和观察，或因非药物因素而中断治疗，无法判断疗效，或因资料不全，影响疗效和安全性判断者。
1.2 一般资料
89例均为本院消化科住院和门诊患者，根据就诊或住院的先后顺序，随机分为治疗组53例和对照组46例。治疗组中男42例，女11例；年龄最大58岁，最小24岁，平均36.5岁；病程最长12年，最短1.5年，平均5.5年；慢性乙型肝炎肝纤维化35例，酒精性肝病肝纤维化17例。对照组中男37例，女9例；年龄最大57岁，最小25岁，平均35.1岁；病程最长12.5年，最短1.2年，平均5.1年；慢性乙型肝炎肝纤维化31例，酒精性肝病肝纤维化15例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。
1.3 治疗方法
1.3.1 对照组
采用常规护肝治疗：高糖、肌苷、维生素、甘利欣或还原型谷胱甘肽等。8周为1个疗程。
1.3.2 治疗组
在对照组常规护肝治疗基础上，加用春和丹(药物组成：柴胡、黄芩、制半夏、甘草各10 g，黄芪15 g，女贞子10 g，墨旱莲10 g，丹参15 g，鳖甲30 g，穿山甲6 g、冬虫夏草3 g)，水煎2次，取汁600 mL，分3次空腹温服。每日1剂，8周为1个疗程。
1.4 观察指标
1.4.1 症状与体征
主要观察乏力、纳差、脘腹胀满、肝区不适、肝脾大，按无、轻、中、重分为4个等级，分别记为：“-”(无=0分)；“+”(轻=1分)；“++”(中=2分)；“+++”(重=3分)。
1.4.2 肝脾彩色多普勒超声检查
仪器为德国产西门子SIEMENS LOGIQ-5 型，探头3.5 MHz，由B超室专人操作。
1.4.3 血清学指标
肝纤维化指标(肝纤4项)：透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原肽(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(CⅣ)。肝功能指标：采用全自动生化分析仪检测血TBiL、ALT、AST、γ-GT、血清白蛋白(Alb)、白蛋白(A)/球蛋白(G)。
1.4.4 安全性检测
包括血、尿常规、心电图、肾功能等常规检查。
1.5 统计学方法
采用SPSS13.0 for widows统计软件。计量资料数据以均数±标准差(±s)表示，采用方差分析，组间差异采用双侧t经验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 2组症状、体征前后积分变化比较
见表1。表1 2组治疗前后症状、体征积分变化比较（略）
由表1可见，2组均可改善患者的临床症状、体征，治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组较对照组改善尤为明显(P＜0.05)。
2.2 2组治疗前后肝纤维化指标变化比较
见表2。表2 2组治疗前后肝纤维化指标变化比较（略）
由表2可见，2组对肝纤维化4项指标均有一定改善作用(P＜0.05)，治疗组较对照组下降幅度尤为明显(P＜0.05)。
2.3 2组治疗前后肝功能指标变化比较
见表3。表3 2组治疗前后肝功能指标变化比较（略）
由表3可见，治疗前2组患者均有程度不同的肝功能异常，治疗后治疗组各项肝功能指标恢复正常或接近正常，但少数患者AST、ALT复常后又有反复。对照组患者肝功能亦有改善，2组相比，治疗组TBiL、γ-GT、Alb及A/G比值与对照组比较有统计学意义(P＜0.05)，说明春和丹在肝脏炎症损伤的修复、纠正蛋白质代谢方面优于对照组。
3 讨 论
肝纤维化是指肝细胞发生坏死和炎症刺激时肝脏内纤维结缔组织异常增生的病理过程,肝纤维化的形成和受多种因素的影响,其特点是肝脏中ECM大量合成分泌并在肝内弥漫沉积［4］。它是各种慢性肝病共同的病理特征及影响预后的重要因素,也是向肝硬化发展的中间环节。有病理证实,慢性肝炎肝纤维化的发生率为59.36%［5］。当肝纤维化继续加重,进而使肝小叶结构改建,假小叶及结节形成,就成为肝硬化。临床和实验研究已经证实,肝纤维化可以逆转,一旦进入肝硬化则难以逆转,故减缓或逆转肝纤维化的发展是治疗各种慢性肝病,减少肝硬化发生的重要对策之一［6］。
许多临床与实验研究显示，根据中医辨证论治和整体观念的理论，遵循“方从法立，以法统方”的原则，采用活血化瘀的同时，兼顾扶正、补益、健脾、疏肝、利湿等方法治疗肝纤维化，显示出良好的作用。中医学认为肝主疏泄，性喜条达而恶抑郁。郭光业教授经过长期的临床实践，认为肝纤维化的始动因素是肝胆枢机不利，导致肝纤维化的病机为肝气郁滞、化火伤阴、肝络瘀阻。并出了较为有效的中药复方制剂——春和丹。春和丹是由小柴胡汤和二至丸加减而成，小柴胡汤正是清利肝胆湿热、和解少阳枢机的经典方药。方中黄芪易党参，取黄芪升发肝气，以助肝之疏泄。一般情况下除非过用苦寒清利湿热的药物伤及脾胃、损伤肝阳，其病机演变往往是化火伤阴，因此以二至丸滋养肝阴，最能深入肝脏血分而滋养其阴。丹参味苦微寒，归肝经，活血化瘀，疏通肝脉。动物实验表明丹参具有抑制肝内纤维增生的作用，而且还可促使已形成的胶原纤维降解和肝纤维的重吸收［7］；冬虫夏草甘温，归肾、肺经，益肾保元，与黄芪配伍助肝之少阳生发之气为辅。药理实验证明冬虫夏草能抑制肝胶原的合成代谢，促进胶原蛋白的降解［8］；穿山甲最善走窜，性专行散，能通经络而达病所，故佐以穿山甲活血通络；鳖甲咸寒，归肝经，既能滋阴养肝，与冬虫夏草配合，则阴中补阳，阳中补阴，阴阳并调，生化无穷，又能软坚散结，以增强丹参活血化瘀、疏通肝脉之力为使。诸药合用，疏肝解郁，滋养肝阴，化瘀通络，软坚散结，顺肝之生理特性，合肝纤维化病机之理。
血清肝纤维化4项指标能较好地反映肝纤维化活动的程度,对肝纤维化的诊断具有肯定的临床价值［9，10］。本研究结果表明，春和丹能够明显改善肝纤维化患者的临床症状、体征、肝纤维指标及肝功能指标，影像学检查显示，肝脾大回缩、肝内回声改善，说明春和丹可能是通过阻止或逆转肝纤维化患者肝纤维化的机制，达到治疗肝纤维化的目的，同时证实阻止或逆转肝纤维化可能是治疗肝纤维化的有效途径之一，有待进一步研究。
【】
［1］钱绍诚.肝纤维化(肝硬化)的可逆性［J］.中华消化杂志，1995，15(5)：251-252
［2］中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订.病毒性肝炎防治方案［J］.中华肝脏病杂志，2000，8(6)：324-329
［3］中华医学会肝脏病分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 酒精性肝病诊断标准(草案)［J］.实用医学，2002，14(2):101-102
［4］赵根成,王玉忠,李芳.慢性肝炎肝纤维化程度与Ｂ超探测门静脉、脾静脉内径及脾厚关系的探讨［J］.中西医结合肝病杂志,2001,11(1):36-37
［5］Robe E,Graeve L,Hoffm oan R,etal. Regulation of tissue inhibitor of metalloproteinases gene expression by cytokines and dexama methasone in rat hepatocyte primary cultures［J］.Hepatology,1993,18(16):1437-1442
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［7］王宝恩，王惠吉，朱家璇，等.中药复方丹参不同剂型治疗肝纤维化的实验研究与临床观察［J］.肝脏病杂志，1993，1(2)：69-72
［8］朱家璇，王宝恩，王泰玲.冬虫夏草对实验性免疫损伤性肝纤维化的预防和治疗作用的研究［J］.中华消化杂志，1994，14(6)：333-335
［9］王宝恩.肝纤维化的诊断与严重度评估［J］.中华肝脏病杂志,1998,6(4):193-194
［10］白石山,李秀霞,杨宗昌,等.血清透明质酸、Ⅲ型前胶原、板层素及脯氨酸肽酶水平与肝纤维化的关系［J］.中华肝脏病杂志,1997,5(2):72-74
