FOLFOX4方案对45例胃肠道肿瘤T细胞亚群影响
作者：周彤 孙毅 杨全良 凌扬
【摘要】 45例胃肠道肿瘤患者接受FOLFOX4方案：草酸铂85mg/m2，加入5%GS500ml中静滴2h，醛氢叶酸200mg/m2，加入5％GS250ml中静滴，d1、2、15、16；5-Fu 400mg/m2，静推，d1、2、15、16；5-Fu 600mg/m2，持续静滴22h，d1、2、15、16。其中术后辅助化疗19例，化疗4~6个周期；姑息化疗26例，化疗至疾病进展。每周期化疗前及化疗后2周流式细胞仪检测T细胞亚群。全组26例，无完全缓解，中位TTP为5.1个月，12例部分缓解，总有效率为46.2%，Ⅲ、Ⅳ度神经毒性20.8％。4~6个周期辅助化疗对T细胞亚群无明显影响（P>0.05），肿瘤好转可改善T细胞亚群指标（P<0.05）。
【关键词】 胃肠道肿瘤 药物疗法 T细胞亚群
FOLFOX4方案近年广泛用于胃肠道肿瘤的辅助、姑息化疗，其对患者机体免疫功能的影响一直是患者及临床医生关注的问题。现对我科2002年10月~2005年10月期间应用FOLFOX4胃肠道肿瘤及其对T细胞亚群的影响如下。
1 材料与方法
1.1 临床资料
全组45例，其中胃癌21例，结直肠癌24例；术后辅助化疗组19例，姑息化疗组26例。男性25例，女性20 例；年龄35～78岁，中位年龄54岁。治疗前检查血常规(白细胞、血红蛋白和血小板)，血、肝、肾功能和电解质基本正常。患者或家属已签署化疗知情同意书。
1.2 治疗方法
FOLFOX4方案：草酸铂（L-OHP）85mg/m2，加入5%GS500ml中静滴2h，醛氢叶酸（CF）100mg/m2，加入5％GS250ml中静滴，d1、2、15、16；氟尿嘧啶（5-Fu）400mg/m2，静推，d1、2、15、16；5-Fu 600mg/m2，静滴22h，d1、2、15、16。辅助化疗评价毒性反应，姑息化疗至少2个周期后评价疗效及不良反应。每一疗程开始前48h内作血生化(胆红素、碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、血尿素氮、肌酐和电解质)、心电图和生命体征检查, 每次给药前24h内检查白细胞、血小板计数和血红蛋白。如果血液学毒性未恢复，则推迟给药至血中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L。化疗前常规应用5-HT3受体拮抗剂预防胃肠道副反应，化疗后根据情况给予集落刺激因子预防血象下降。
1.3 疗效和药物不良反应评定
疗效评定采用WHO标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)和疾病进展(PD)。按WHO毒性反应分级标准评价不良反应。 TTP定义为自接受该治疗至患者病情进展或病情无进展患者末次随访时间。
1.4 T细胞亚群测定
每周期化疗前及化疗后2周测定T细胞亚群，采用PARTEC流式细胞仪，BD公司试剂，按说明书操作。
1.5 统计学方法
方差分析检验不同组别T细胞亚群差异性。检验水准α=0.05。
2 结 果
2.1 疗效及不良反应
全组26例可评价疗效，有效率为46.2%（12/26），无完全缓解，中位TTP为5.1个月。45例患者共进行192个周期化疗，辅助化疗101个周期，平均5.3个周期；姑息化疗91个周期，平均3.5个周期。均无严重的化疗相关不良反应，血液毒性绝大多数均为Ⅰ/Ⅱ度；Ⅲ、Ⅳ度恶心呕吐为9.9％；Ⅲ、Ⅳ度神经毒性明显（20.8％），见表1。
2.2 T细胞亚群分析
15例接受辅助化疗的患者化疗期间无疾病进展，其T细胞亚群各项指标在化疗前、化疗3个周期后、化疗疗程结束时差异无统计学意义（P>0.05），见表2。根据肿瘤大小及累及数目把肿瘤负荷分为3组，辅助化疗期间无复发者为低负荷组，肿瘤累及部位大于3个或单病灶直径大于5cm为高负荷组，两者之间的为中负荷组。方差分析显示3组CD3+及CD4+/CD8+T细胞差异有显著性（见表3），进一步两两比较显示低负荷组及高负荷组间差异明显。进展期病人化疗2个周期评定疗效并测定T细胞亚群，有效病例中CD3+、CD3+CD4+、CD4+/CD8+比值均升高，而无效组CD3+、CD4+/CD8+比值下降，两者差异明显（P<0.05），见表4。
3 讨 论
在机体正常情况下，T细胞亚群相互作用平衡、稳定地调节维持机体的免疫功能，任何一种亚群增加或减少都会引起免疫功能失调。恶性肿瘤常见CD4+细胞减少，或CD4+/CD8+比值减少甚至倒置[1]。FOLFOX4方案广泛用于胃肠道肿瘤的辅助化疗及姑息化疗，并可获较高疗效。虽有体外试验证实细胞毒性化疗药物通过直接杀伤免疫细胞导致免疫抑制[2]，但由于机体存在复杂的代偿机制以及与肿瘤之间的相互作用，不同化疗方案也可能对机体T细胞免疫功能产生不同影响，因此某一具体化疗方案对T细胞免疫功能的确切作用和长期影响尚不清楚。我们通过对辅助化疗期间疾病无进展的病人定期检测T细胞亚群，发现4～6个周期FOLFOX4方案辅助化疗后患者T细胞亚群无明显变化。而刘颖等[3]发现小细胞肺癌患者化疗后3周内化疗药物对患者细胞免疫有负面作用，导致患者免疫水平下降明显。另外本文在化疗2周后测定T细胞亚群，可见化疗间隙期间机体可能通过自我修复机制恢复细胞免疫功能[4]，提示化疗对患者T细胞亚群的影响可能是短暂而可逆的。对化疗前患者T细胞亚群的分析，我们发现肿瘤负荷是影响T细胞亚群分布的因素，这与梁连铸等[5]的结果一致。而且对于进展期患者疗效对T细胞亚群也有明显影响，有效病例中CD3+、CD3+CD4+、CD4+/CD8+比值均升高，而无效组CD3+、CD4+/CD8+比值下降，进一步阐释肿瘤负荷的改变可影响T细胞亚群的分布。杜娟等[6]也认为化疗可通过杀伤肿瘤细胞，减少免疫抑制性因子分泌，从而改善免疫功能。
根据以上初步分析，我们认为在影响T细胞亚群的因素中，肿瘤负荷是主要因素。FOLFOX4方案主要由第三代铂类L-OHP以及抗代谢药物5-Fu组成，在排除肿瘤负荷因素后FOLFOX4方案对T细胞免疫功能无明显影响，显示出其在抗肿瘤中的优势。
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[4] 魏菁, 张炳忠, 梁蔚文. 化疗对卵巢癌患者细胞免疫功能的影响[J]. 中国肿瘤临床与康复， 2002, 9(4):58-60.
[5] 梁连铸, 顾美皎. 肿瘤负荷对卵巢癌患者外周血T细胞亚群的影响[J]. 同济医科大学学报, 1995,24(6):433-435.
[6] 杜娟, 何执鼎, 吴杨. 恶性肿瘤患者及化疗前后外周血Ｔ淋巴细胞亚群的检测[J]. 中国医师杂志, 2003, 5(4)：540－541.
