乏氧显像剂18F
【关键词】 乏氧显像剂；应用；组织,
［关键词］ 乏氧显像剂；应用；组织
Key words:Lack the oxygen Develop; Apply; Organization
组织乏氧是临床上多种疾病的一个共同病理改变，组织的含氧量对疾病的诊断十分重要，因此应用放射性药物检测组织的含氧量为目前国际研究的一个热点。采用非侵入的方法探测乏氧组织的氧水平一直受到广泛重视。迄今为止，比较成熟的方法有磁共振波谱法（HRS）、核医学技术及自旋共振（ESR）波谱法、自动极谱氧电极法（CPOE）等。其中，核医学技术是利用乏氧组织显像剂进行单光子发射体层成像（SPECT）或正电子发射体层成像（PET）探测缺氧组织的乏氧程度，从而达到临床诊断目的，有助于指导积极的手段的采用，并提高各种治疗策略的潜在效能。
1 乏氧显像剂乏氧组织
显像剂是一类阳性显像剂，它能选择性地滞留在乏氧组织或细胞中，并通过核医学显像探测组织器官的缺氧程度。乏氧显像即是以乏氧组织显像剂作为示踪剂探测机体内缺氧的显像过程。乏氧显像作为一种无创伤、全面的、可重复的乏氧探测方法已引起学者们的广泛关注。影响乏氧显像灵敏度的因素有放射性药物到达缺氧区域的量、在乏氧组织中的滞留量、滞留时间以及从正常区域清除的速率。作为理想的乏氧组织显像剂，应具备以下条件［1］：能够迅速浓集于感兴趣的乏氧组织，病灶/本底的比值大于3∶1，并能在短时间内提供足够的光子以得到高质量的图像（要求不超过患者所能承受的辐射剂量）；能在血液中迅速清除，若要在注射后1 h成功显像，它在血液中清除5%的时间应为约10 min；具有在血液和正常组织中清除情况一致的生物学特性。
2 乏氧显像剂的种类
理想的乏氧组织显像剂应具有高渗透性和低氧化还原电位，前者便于它达到细胞内线粒体，后者利于它在正常细胞稳定而在乏氧细胞被异常高浓度的电子还原。乏氧显像剂可分为硝基咪唑类和非硝基咪唑类的乏氧组织显像剂。
2.1 硝基咪唑类的乏氧组织显像剂
1955年,Nakamura［2］发现5硝基咪唑(azomycin)能迅速抗厌氧感染，硝基咪唑在乏氧环境下的这种特性,可用于肿瘤乏氧组织放射增敏剂和体内乏氧组织显像的研究。Archer等［3］认为，硝基咪唑为一亲脂性的辛醇，其水分离系数为0.42，使其很容易从血液扩散到组织内。在细胞内，配体的硝基在细胞内酶（主要是黄嘌呤氧化酶）的作用下发生单电子还原，产生自由基阴离子，在具有正常氧水平的细胞中，该还原基团被迅速氧化成原化合物，后者扩散到细胞外；在乏氧细胞中由于乏氧，还原基团不能发生再氧化而被进一步还原，产物与细胞内组分共价结合，并滞留在细胞内。因此，用放射性核素标记的该药物滞留在乏氧组织后可进行显像。常见的乏氧显像剂有卤素标记的18FMISO、FETNIM、EF5、123IIAZA;99mTc标记的BATO类似物及PnAo衍生物。
2.2 非硝基咪唑类的乏氧组织显像剂
硝基咪唑基团并非为乏氧显像的理想基团，目前对非硝基咪唑类乏氧组织显像剂的研究取得了可喜的进展。近几年来，Amershan公司合成了一系列99mTc标记硝基衍生物，其中99mTcHL91显示出更高的乏氧/正常组织计数比。Archer研究表明［4］，清除2硝基咪唑基团后的HL91M的产物的99mTc标记物，具有更强的乏氧组织显像的能力。但其与乏氧组织的结合机制尚不清楚。
3 乏氧显像剂18FMISO的应用
3.1 肿瘤乏氧显像
分子生物学研究发现，乏氧不仅使肿瘤产生针对放、化疗的保护蛋白，增加对放、化疗的抵抗性，而且使肿瘤内氧调节蛋白（ORP）、血管内皮生长因子（VEGF）等表达增加，从而使肿瘤自身的侵袭性也增加。在实体肿瘤中，肿瘤细胞的乏氧程度越高，肿瘤的恶性可能性越大，而对放疗和某些化疗药物的灵敏度越差。而乏氧显像剂能选择性浓集于肿瘤乏氧组织，从而为临床提供肿瘤的氧态信息，为制定最佳治疗法案、预后的评估提供依据。国外有人作了氧扩散距离乏氧细胞模型。他们观察到肿瘤细胞是以血管为中心呈环状排列，在靠近血管的那些细胞由于氧和营养物质供应充分，细胞增殖迅速；在离血管半径超过200 μm区，细胞大量坏死成坏死区；介于这二者之间，有一层厚度为10 μm~20 μm的细胞层。由于距血管有一定距离，使氧扩散的速率逐渐减慢，氧张力下降，导致这部分细胞氧供不足，即为乏氧细胞。肿瘤组织内的这种乏氧细胞称为慢性乏氧细胞；肿瘤乏氧还有另外一种途径，由肿瘤血管暂时阻塞或血流停滞（即所谓急性乏氧模型），但较慢性乏氧发生率低得多。
Jerabeck PA（1986年）和Rasey JS（1987年）等报道了18FMISO的合成、生物学分布以及它的乏氧肿瘤犬心肌梗死模型中的研究结果。1991年，Koh WJ等研究了18FMISO在头颈部肿瘤中的吸收情况，并提出用肿瘤/血浆滞留比（TPRR）来判断乏氧部位。由于TPRR需要多个血浆样品，比较麻烦，（1996年）有人尝试用肿瘤/肌肉滞留比（TMRR）代替TPRR确定鼻咽癌乏氧组织［5］。2002年TochonDdanguy HJ等［6］用18FMISO在C6头颅内的神经胶质瘤模型鼠中PET显像，在注射2 h后，18FMISO的摄取结果：肿瘤/脑比为1.9；肿瘤/血比为2.6。Rajendran（2003年）等［7］用18FMISO在19例软组织肉瘤患者中行治疗前PET显像，以局部组织与血液中18FMISO的吸收比≥1.2为标准定义乏氧区域，结果显示，76%的肿瘤组织存在乏氧区域。
3.2 心肌乏氧显像
目前，心肌梗死发生率逐年增高，有效的溶栓或血管成形术治疗对于降低死亡率、改善预后十分重要，因此准确地探测存活心肌具有极为重要的临床意义，近年来已成为冠心病研究的重要课题之一，其中核素心肌显像对存活心肌的检测取得了重要进展。但是，进一步研究发现，临床所用的心肌灌注显像剂和探测心肌急性坏死的显像剂都不能十分可靠地判断缺血但存活的心肌，因为灌注显像显示的是氧与组织间的相对输送，尽管这种输送的测定非常有用，但不能说明输送是否能满足这一区域内存活心肌细胞的需求，特别是在非穿壁梗死中更是如此。诊断心肌坏死的阳性显像剂对急性心肌梗死患者无法确诊，其原因是：目前所用的显像剂显像大多数需在梗死发生至得到阳性显像结果之间间隔数小时，即使灌注迅速恢复，患者心肌组织很可能还存在一定坏死，使显像仍呈阳性，无法确定是否为存活而缺血的组织。乏氧组织显像剂能够直接在组织坏死前发现处于缺血、缺氧高危状态的病变组织，为临床诊断提供有用的信息。心肌乏氧显像是一种阳性显像，能迅速准确地选择滞留在乏氧组织或细胞中，直接反映组织血供与耗氧之间的平衡状态，能识别缺血但存活心肌，提供评价心肌缺血的新方法，还可提供一种新的评价血管生成的非侵入检查方法：血管生成是由微血管通过细胞生长而形成新的毛细血管，由于缺乏血管的供应而产生的乏氧被认为是促进血管生成的重要因素。
3.2.1 临床应用
3.2.1.1 检测心肌缺血
硝基咪唑类化合物能提供有潜力地诊断心肌缺血从而诊断冠心病的方法，迅速、准确地区分缺血但存活或坏死的心肌用于临床诊断，能极大地改善心血管患者的效果，降低其死亡率。硝基咪唑类化合物在急性心肌梗死或在再灌注后并不能有效区分有活力和无活力心肌细胞。较合适使用硝基咪唑乏氧显像的情况为：检测较长期的心肌梗死死后的持续性心肌缺血;慢性持续性缺血患者在心脏移植或灌脉旁路手术前探查“心肌冬眠”的检测。
3.2.1.2 评价血管发生
乏氧及与低氧状态相关的因素如细胞内pH值、乳酸盐含量等能促使血管多肽因子的释放，同时乏氧能诱导某些血管因子包括VEGF（血管内皮生长因子）、PDGF（血小板源性生长因子）及TGFβ1（转移生长因子β1）等的表达，这些因子均参与了正常血管的发生和。
3.2.1.3 确定乏氧在心肌病的发生发展中的潜在作用
目前认为，心肌病的发展与异常的微血管循环及代谢过程有关。乏氧引起的一些细胞因子及血管因子的释放可引起血管生成的不平衡而促使心肌病的发展。这些结果均支持乏氧在心肌病的发生中的潜在作用。这也为乏氧显像诊断易发展为心力衰竭的心肌病前状态成为可能。实验研究发现，离体心肌在乏氧及缺血的状态下可高度浓集18FMISO，而在正常心肌较少浓集。
3.2.2 心肌乏氧显像的潜在不足
体内研究表明，明显减少灌注液的氧含量仅稍提高乏氧示踪剂的滞留，因此只有在心肌内的氧含量减少到明显低的水平才可能出现乏氧显像剂的明显滞留。短暂的心肌缺血时心肌内仍有相当高的组织氧水平，使这些显像剂对心肌顿抑不敏感，因为在心肌顿抑时心肌的氧含量可能是正常的。因此，这些显像剂对持续的慢性缺血组织可能较适合。
4 脑血管系统乏氧显像
急性脑梗死病灶由中心坏死区（不可逆损伤区）及其周围的缺血半暗带（基本上可逆的缺血组织）组成。半暗带组织的血流低于维持正常脑功能的水平，但高于引起脑组织形态结构改变的水平。半暗带处于缺血缺氧状态（又称乏氧状态），在起病一定时间内仍具有活力。如及时回复血流或进行脑保护，该组织可能存活下来，否则将演变成坏死组织，所以急性脑梗死治疗的关键就是及时挽救缺血半暗带。明确不可逆损伤区和缺血半暗带有助于指导积极的治疗手段（如溶栓）的采用，并提高各种治疗策略的潜在效能。1994年，Yeh SH等［8］最早在6例脑梗死患者中用18FMISO进行乏氧显像观察。Read SJ 等分别在1998和2000年［9,10］采用18FMISO PET图像收集至少到静脉注射18FMISO后2 h。观察25例起病51 h内的脑梗死患者。结果均表明，18FMISO PET脑显像显示的乏氧组织可代表缺血半暗带。Read SJ等同时观察了乏氧组织的演变及与病情、预后的关系，发现随着起病时间的延长，存在乏氧组织的患者比例下降，如起病12 h内，100%患者呈阳性显像；起病12 h~24 h，有83%患者呈阳性显像；起病24 h，仅33%患者呈阳性显像。所检测的乏氧组织体积亦随起病时间的延长而逐渐减少，平均而言，占乏氧组织平均体积的45%可存活下来，55%梗死，这部分梗死体积占总梗死体积的比例，平均为17.5%，最高达68%。研究设定最初受缺血影响的组织体积包括梗死体积和存活的乏氧组织体积，平均所占比例分别为87.3%和12.7%，而发展为梗死的乏氧组织和总乏氧组织占最初受缺血影响组织的平均体积比分别为15.2%和27.9%，所以最初受缺血影响的组织大部分成为梗死病灶，乏氧组织有一部分亦发展为梗死灶，另一部分则存活下来。最初病情的严重性与最初受缺血影响组织体积之间、起病第一周神经功能状态的变化与梗死体积之间均存在有意义的相关性，而存活的乏氧组织体积与最初病情的严重性之间、发展为梗死的乏氧组织体积/总缺氧组织体积的百分比与起病第一周。神经功能评分的变化之间没有发现相关性。所以，如果能及时挽救乏氧组织，那么可有意义地减少梗死范围，改善临床预后。乏氧显像可改善缺血半暗带的确定，为无创伤地显示人体缺血半暗带提供一种新的方法。半暗带的确定有可能为个体化的治疗提供依据，可根据半暗带的存在与否、起病时间等选择溶栓治疗、脑保护等治疗手段。但得到临床广泛应用还有一段距离。
5 结语
乏氧组织显像剂具有重要的临床应用价值和广阔的应用前景，尤其是在心、脑、血管疾病和实体瘤的诊断、治疗方案的选择以及预后的评价方面具有明显的优越性。因而，随着对乏氧组织显像剂研究的不断深入，乏氧组织显像剂将会在临床诊断中发挥越来越重要的作用。但目前18FMISO乏氧显像仍有不足之处，主要包括：由于体内组织有较低的18FMISO吸收率，使病灶与正常组织的吸收比不理想。正常组织对这类示踪剂的细胞清除慢，延误成像并影响图像质量，这些因素均妨碍了其临床应用。
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