小儿反复呼吸道感染的中西医发病机制研究进展
作者：李丽华，陈小风，杨铭昊
【摘要】 中医学将反复呼吸道感染分属于“体虚感冒”、“久嗽”、“肺炎喘嗽”、“虚证”、“自汗”等疾病范畴，认为其发病主要与患儿肺、脾、肾不足的体质特点有关，辨证属本虚标实。研究一般认为本病是多种因素综合作用的结果，其致病的外在因素主要以病毒为主，细菌、支原体也不少见;其发病内在因素主要与免疫功能低下或紊乱及营养物质缺乏有关。有关反复呼吸道感染与患儿体质关系的研究提示，患儿肺、脾、肾不足的体质状态与反复呼吸道感染的发生有一定的相关性。今后应推进中医体质的现代化研究，从实验角度研究其作用机制，以期提高小儿反复呼吸道感染的防治效果。
【关键词】 小儿反复呼吸道感染;发病机制;综述，指导性
反复呼吸道感染(RRTI)是儿科常见的疾病。据1987年全国小儿呼吸道疾病学术会议制定的RRTI诊断标准[1]，将1年内上呼吸道感染或下呼吸道感染次数超过一定范围的儿童，定义为反复呼吸道感染儿，简称复感儿。RRTI的临床表现因感染部位不同而异，一般与某一部位感染的相应临床表现一致，且反复发作，病程迁延，严重影响患儿生长发育和身心健康。深入研究复感儿的发病因素与发病机制,将有利于提高该病的防治水平。
1中医学对RRTI的病因病机认识
中医学古中无此病名。根据临床表现，可分属于“体虚感冒”、“久嗽”、“肺炎喘嗽”、“虚证”、“自汗”等疾病范畴，均因体虚易感邪而致[2]。中医学认为小儿为稚阴稚阳之体，脏腑娇嫩，形气未充，肺脾肾三脏均不足。肺气虚弱，卫外不固，易于受邪。肺与脾为母子之脏，即土能生金，肺气有赖于脾运化水谷精微以充养，脾健则肺强，脾虚则肺弱;金水相生，肺肾相关，肺与肾相互滋生、相互依存。肾虚不能承上以滋肺，肺虚不能养下以滋肾，肺病日久必伤及肾，致肾阴不足;肾为先天之本，脾为后天之本，先天之气需有后天之气不断化生气血来滋养，而后天之气又必须依赖先天之气的温运资助。若肺脾肾三脏功能失调，抗邪能力下降，则致屡感外邪，邪毒久恋，稍愈又作，往复不已。故本病的关键不在邪多，而在正气不足，五脏六腑功能皆不足。正如《灵枢·百病始生篇》所云:“风雨寒热，不得虚，邪不能独伤人。此必因虚邪之风，与其身形，两虚相得，乃客其形”。所以小儿反复呼吸道感染与肺、脾、肾三脏关系最为密切，辨证属本虚标实[3]。
陈燕萍等[4]指出肺脾不足、卫外不固虽常为复感之因，但肾虚却贯穿于RRTI发病的全过程，为 RRTI 发病的关键。对此，王小青等[5]提出，肾虚可导致下丘脑—垂体—靶腺轴及植物神经功能的紊乱，“神经—内分泌调节”中某些调节环路失控，扰乱机体内环境，削弱机体抵抗力，以致机体反复感染。李建军等[6]认为当今小儿恣食辛热食物及滥用补品，耗伤胃阴，感邪之后，更易耗阴伤液，“久发者，气无不虚”，终呈气阴两虚之证。虞坚尔等[7]认为本病多累及肺肾。肺虚卫表不固，易遭邪侵，又无力祛邪外出，久之病邪由表及里，转伤肾气，终致肺肾不足，疾病经久不愈。周健铖[8]提出，脾胃虚弱，气血生化乏源，土不生金，肺气更虚，易于复感;久病伤肾，肾为元阳之根，肾气虚更致肺脾不足。结合现代免疫学观点“中医正气的作用与免疫功能相类似，尤其肺、脾、肾与机体免疫功能密切相关”，认为本病因肺脾肾三脏功能失调，影响免疫功能，抗邪能力下降而致。陈义春等[9]经过大量的临床观察认为:本病的发生与消化系统和免疫功能的关系密切,其病位在肺、脾、胃,往往形成感染—脾虚—再感染—脾虚的虚实挟杂,正虚邪恋,本虚标实之证。韩文宁等[10]注意到复感儿存在咽红、扁桃体肿大、指纹淡紫、甲皱微循环障碍等气虚血瘀表现，根据“肺朝百脉”、“气血相关”等中医理论及多年临床经验，提出肺脾肾不足而致气虚血瘀为复感儿之主要病机。曹宏等[11]从气虚血瘀之病机入手，运用益气活血法防治本病收效良好，认为瘀血是在本病反复发作过程中各种致病因素的综合作用下逐渐形成，反之瘀血又进一步加重气机郁滞与脾胃虚损，是本病反复发作的关键。丛丽等[12]经过多年的临床观察，认为当代小儿复感的病因与以前有很大不同，以往以虚为主，现在则以实为主。提出本病发生的关键是喂养不合理，主要病机是食滞内停，郁而化热，熏蒸于外，致使表卫不固，诱发外感，久病又进一步克伐气血，致患儿卫外功能更加不足。王明香等[13]认为复感儿的病机为肺脾气阴不足而致气虚血瘀。郁晓维[14]阐述了江育仁教授认为本病发病机理是“不在邪多，而在正虚”的观点。
2现代医学对复感儿发病机制的探讨
2?1RRTI与免疫功能的关系
2?1?1RRTI与体液免疫冯学斌等[15]从92例RRTI患儿血清中检测免疫球蛋白(IgG)亚类缺陷，检出率为45?23%;黄照国等[16]对56例RRTI 儿童进行IgG和IgA 检测,结果复感儿组检出单纯IgG缺陷14 例(占25% ),单纯IgA 缺陷22 例(占39?3%), IgG、IgA 同时缺陷12 例(占21?4%)。IgA 在机体早期免疫中有重要作用[17]。陆东明[18]对110例复感儿进行IgG和IgA 检测,结果复感儿组有60?7% 的患儿血清IgG 和IgA 水平同时降低。IgG是血清免疫球蛋白含量最多的一种(约占80%)，为具有抗体活性的蛋白质，与机体的免疫功能关系最为密切，在人体体液免疫中起十分重要的作用[19]。IgG的一个重要功能是可中和毒素，减少炎性细胞因子产生巨噬细胞Fc受体，改变循环复合物分子量，从而抑制血管内皮的免疫反应，IgG可在组织间隙中对扩散较慢的毒素发挥其免疫作用[20]。
2?1?2RRTI与细胞免疫袁杰灵[21]测定RRTI患儿T细胞亚群的结果表明，RRTI患儿的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均低于对照组(P<0?01),认为T淋巴细胞功能紊乱、免疫功能低下与RRTI的发生密切相关。曾伟斌[22]的研究发现反复呼吸道感染的患儿红细胞C3b受体花环率明显低于正常组(P<0?01)，而免疫复合物花环率高于正常组(P<0?05)，说明RRTI患儿红细胞免疫功能低下。
2?1?3RRTI与T细胞因子白细胞介素2(IL?2)是由TH1细胞产生的细胞因子，能维持T细胞的增殖，促进杀伤(NK)细胞活性，诱生LAK细胞，促进B细胞分泌抗体。IL?4为主要由活化TH2细胞产生的细胞因子，可促进TH细胞向TH2分化，抑制TH细胞向TH1分化。IL?4能促进T细胞、B细胞生长和分化，具有诱导IgE分泌的作用。IL?8是近年来发现的中性粒细胞趋化因子，可由多种细胞产生,如肺内的巨噬细胞、成纤维细胞、多核白细胞、内皮细胞和上皮细胞等，其具有多效性功能，为炎症性疾病的重要介质，间接参与炎症反应，反映疾病的炎症状况[23]。王吉安等[24]的研究表明，18例RRTI患儿的血清IL?12、干扰素γ(IFN?γ)、IL?2细胞因子水平均低于正常组。RRTI患儿血清中IL?2R比正常组C3明显上升，IL?2比正常组明显下降，IL?4比正常组明显上升。IL?2与IL?2R成直线相关，IL?2下降及IL?4上升抑制了患儿T细胞及NK细胞的增殖及活性，抑制了B细胞分泌抗体，降低机体免疫功能。
2?1?4RRTI与补体李桦[25]检测35例RRTI患儿补体C3，经与30例健康儿童比较，RRTI患儿组明显低于对照组。继发性C3缺乏多由感染所致，由于感染使补体成分代谢亢进或补体合成障碍不能产生趋化、溶菌、吞噬作用，同时又易反复出现急性、迁延性或慢性呼吸道感染，促进C3进一步缺乏[26]。
2?1?5RRTI与自然杀伤细胞于贵杰等[27]检测20例反复下呼吸道感染患儿NK细胞活性，结果发现患儿NK细胞活性较正常小儿显著降低，而Rossi 等[28]亦证实RRTI患儿的NK细胞活性下降，NK细胞在人体防止病毒感染中起着非常重要的作用，而在绝大多数RRTI患儿中病毒是致病因素，因此认为NK细胞活性降低为呼吸道反复感染的原因之一。
2?1?6RRTI与外周血的活性氧簇(ROS)Malgorzata 等[29]通过设立健康对照组和RRTI组，采用化学发光试验对ROS进行了测量，发现RRTI组的ROS测得值明显低于对照组。ROS由粒细胞促发合成，在消灭病原菌和调节免疫应答中起到很重要的作用，ROS的减少可能是免疫应答混乱的原因，而这种免疫应答混乱在临床上可能导致反复感染。
2009年第26卷广州中医药大学学报2?2RRTI与病毒感染Couriel J M[30]报告绝大部分的呼吸道感染的病原体是病毒，最常见的病毒是鼻病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、流感和副流感病毒、腺病毒。肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体和黏膜炎莫拉菌是呼吸道感染的最常见的非病毒性病原体。
2?3RRTI与下呼吸道黏膜纤毛结构异常的关系Chilvers 等[31]指出，健康儿童呼吸道上皮的微纤毛在做性的协调性的摆动时，可将最邻近的黏液推进到咽喉部，然后被吞咽下去或被咳出，这些黏液对于病原体起到了物理和化学屏障作用，使气道内病原体、脱落细胞及过多的分泌物等得以消除，是人体呼吸道最重要的防御功能之一。原发性或继发性纤毛结构异常均可导致反复呼吸道感染。马渝燕等[32]对符合RRTI诊断标准住院患儿进行支气管黏膜活检的结果显示，47例RRTI患儿中支气管纤毛柱状上皮细胞结构异常38例(80?9%)，其中22例(46?8%)为纤毛超微结构异常，16例(34?1%)为早期鳞状上皮化生;支气管黏膜结构正常9例(19?1%)。结合临床，11例(23?4%)初步诊断为原发性纤毛运动障碍;27例(57?4%)诊断为继发性纤毛上皮结构损害。提示下呼吸道纤毛结构异常是儿童RRTI的病因之一，约半数患儿存在支气管纤毛结构异常。
2?4RRTI与纤维蛋白原基因多态性的关系孙利炜等[33]对396例RRTI患儿染色体DNA纤维蛋白原455GA基因多态性进行分析，发现AA基因型的发病相对危险度为14?10，GA基因型的发病相对危险度为3?01，GG基因型发病相对危险度为0?15;具有A等位基因发病相对危险度为5?14，具有G等位基因发病相对危险度为0?19。这说明纤维蛋白原455GA基因与小儿反复呼吸道感染的发生有关;AA基因型和具有A等位基因可能分别是反复呼吸道感染的易感基因型和等位基因。
2?5RRTI与微量元素及维生素的关系冯学斌等[34]对92例RRTI患儿和42例健康儿童取清晨空腹血，测定微量元素含量，结果显示RRTI患儿血清微量元素Zn、Fe明显低于正常对照组。T细胞增殖功能与血清Fe、Zn呈正相关，CD4细胞百分率与Fe、Zn呈正相关;补充Zn或Fe后，RRTI患儿血清微量元素恢复正常，IgG亚类缺陷被纠正，且临床症状缓解。锌是胸腺内分泌物的必需元素，缺锌后可影响淋巴细胞增殖，使吞噬细胞对抗原的加工处理减弱,以致淋巴细胞的增殖反应下降，直接影响淋巴细胞活力;IL?2受体表达也降低[35]，胸腺细胞凋亡加速[36]。因此，当机体缺乏微量元素锌时，免疫机能低下，易致反复呼吸道感染。陈同辛等[37]测定35例隐性缺铁复感儿的免疫功能并与无缺铁复感儿比较，发现其CD3+减少，CD8+增多，而CD4+无明显改变，提示RRTI可能与缺铁有关。李敏[38]检测345例复感儿血清微量元素，结果血清铁、锌、钙、镁均低于正常值下限。刘运广等[39]检测46例复感儿，结果其β-胡萝卜素、维生素A含量明显低于对照组(P<0?001),血清IgA水平与β-胡萝卜素、维生素A含量成显著正相关(r=0?347～0?441，P<0?05),外周血CD3+减少，CD8+增多，CD4+/CD8+比值降低，与对照组相比差异有显著性意义(P<0?001)。维生素A 对呼吸道上皮细胞的分化及保持其完整性具有重要作用。维生素A 缺乏时呼吸道黏膜上皮细胞的生长和组织修复障碍, 纤毛柱状上皮细胞的纤毛消失, 并出现鳞状上皮化生, 表层角化、脱落，阻塞管腔, 腺体细胞失去正常功能, 分泌减少, 局部防御功能降低, 呼吸道分泌型IgA 产生不足, 可导致RRTI[40]。
2?6RRTI与胃食管反流的关系罗社声等[41]采用便携式pH自动记录仪对35例RRTI患儿进行24 h食管pH值监测，以30例健康儿为对照组。结果发现RRTI组pH值<4的检出次数、反流持续时间≥5 min的检出次数、最长反流持续时间、总pH<4的时间占总监测时间的百分率、胃食管反流发生率，显著高于对照组。认为RRTI患儿胃食管反流的发生率高，两者之间有密切关系。目前认为胃食管反流引起肺疾患的机制主要有3种:胃液误吸入呼吸道引起化学性刺激;胃液刺激上呼吸道感受器;胃液刺激食道黏膜感受器。而咳嗽、喘鸣等呼吸道疾病增加了腹腔压力，以及有些药如β-受体激动剂、抗胆碱能药、茶碱类均可降低食管下段括约肌压力而促使反流的发生，这样形成了反流与肺疾患之间的恶性循环。
3RRTI与体质的关系
小儿体质是在先天禀赋和后天各种外在因素作用下及自身调节的基础上形成的阴阳消长的特殊状态。在一定时期内，体质具有相对的稳定性，但在某种条件下，它具有可变性，稳定是相对的，可变是绝对的[42]。钟柏松等[43]证实，体质不同则RRTI的发病率不同，脾肺两虚型体质RRTI的发病率约为65%，气虚型约占10%，气阴两虚型约占20%，肾虚型约占5%,佐证了体质对该病发病的影响;并对87例易感儿(其中肺脾质24例，脾肾质63例)进行免疫球蛋白检查，与均衡质49例对照的结果显示，易感儿肺脾质和脾肾质均存在免疫功能不同程度的低下。苏树蓉等[44]对小儿体质调查及分型研究表明,易感儿多属脾肾质。潘瑛[45]发现RRTI患儿IgG改变多见于肺虚型患儿，IgA异常多见于临床中医分型脾虚型患儿。说明了小儿肺、脾、肾不足的体质状态与其免疫功能及反复呼吸道感染疾病发生有一定相关性。
4讨论与展望
综上所述，可以看出，经过十几年的努力探索，中西医对本病的发病机制已有了较深入的了解。RRTI的病因及影响因素涉及方面较多，因此给该病的防治也带来一定的困难。可喜的是，中医对本病发病机制的认识已上升到体质学方面的研究，认识到辨质论质，改善患儿的偏颇体质，对预防本病的发生具有切实的意义。目前该方面的研究属临床观察的较多，与实验室检查相结合的研究较少。对反复呼吸道感染患儿的体质认识还有待从以下方面深入研究：应尽快明确反复呼吸道感染患儿的中医体质分型，对各个体质类型进行深入的多角度多层次的研究，把反复呼吸道感染患儿的体质类型研究与实验室指标相结合，推进中医体质的化研究;并从实验角度研究其作用机制，提高中医体质的临床应用水平，做到辨质论质，治病求本，为小儿反复呼吸道感染提供更行之有效的预防方法。
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[1] 胡仪吉.反复呼吸道感染的诊断标准[S].中华儿科杂志, 1999，26 (1)：40.
[2] 张桂菊，曹宏.浅谈祖国医学对小儿反复呼吸道感染发病机理的认识[J].甘肃中医，2004，17(5):19.
[3] 曹立菊.从肺脾肾论治小儿反复呼吸道感染[J].医学琐谈，2006(3):69.
[4] 陈燕萍，姚敏，朱慧华，等.喘可治注射液小儿反复呼吸道感染68例疗效观察[J].上海医学，2003，26(1)：63.
[5] 王小青，胡书轩. 补肾法治疗小儿 RRTI机理探讨[J].新中医，1997,29(3):2.
[6] 李建军，周炜.自拟养阴扶正胶囊防治小儿反复呼吸道感染临床观察[J].辽宁中医杂志，2004,31(3):233.
[7] 虞坚尔，陈慕涵. 补肾固表方对肺肾两虚小鼠模型免疫功能的影响[J].上海中医药大学学报，2000,14(3):35.
[8] 周健铖.中药治疗小儿反复呼吸道感染100例临床观察[J].新中医，2004，36(5)：35.
[9] 陈义春,吴隆庆.健脾扶正汤治疗儿童反复呼吸道感染106例[J].深圳中西医结合杂志,2002,12(3):158.
[10] 韩文宁，张雯，李锦亮.小儿反复呼吸道感染的中医治法[J].吉林中医药，2003,23(6):49.
[11] 曹宏，张桂菊.益气活血法防治小儿反复呼吸道感染初探[J].国医，2003，18(5)：15.
[12] 丛丽，高萍.易感儿的治疗当以消导为主[J].吉林中医药，2005,25(4):11.
[13] 王明香，陈诗鸿.益气活血法治疗小儿反复呼吸道感染的临床研究[J].山东中医杂志，2000，19(3)：136.
[14] 郁晓维.不在邪多而在正虚—— 江育仁教授防治呼吸道复感儿的经验[J].现代中医药，2004 (4)：7.
[15] 冯学斌，黄薇，刘凤，等. 反复呼吸道感染患儿血清IgG亚类缺陷与微量元素缺乏相互关系的探讨[J].实用儿科杂志，1995，10(4)：211.
[16] 黄照国,林 娜. 反复呼吸道感染与免疫球蛋白缺陷的关系[J]. 右江医学，2006，34(6)： 615.
[17] 吕有道. 40例反复呼吸道感染血清免疫球蛋白的分析[J]. 中原医刊，2005，32(21)：49.
[18] 陆东明.小儿反复 呼吸道感染的免疫状况分析[J]. 工企医刊，2003，16(5)：64.
[19] 褚福棠. 实用儿[M].第6版.北京:人民卫生出版社,1996:571-587.
[20] 胡亚美，颜纯. 临床儿科诊疗关键[M].南宁：广西科学技术出版社,1999:848-852.
[21] 袁杰灵. 反复呼吸道感染患儿免疫功能状况研究 [J].右江民族医学院学报, 2005，27(4)：526.
[22] 曾伟斌. 反复呼吸道感染患儿细胞免疫功能探讨[J].国际医药卫生导报, 2005，11(10):14.
[23] Ott I,Neumann F J,Kenngott S,et al.Procoagulantin inflammatory responses of monocytes after direct balloon angioplasty in acute myocardial infarction[J]. Am J Cardiol,1998,82(8):938.
[24] 王吉安，孙秀玲.IL?12及其他细胞因子与反复呼吸道感染的相关性研究[J].小儿急救学, 2004， 11(5):309.
[25] 李桦.反复下呼吸道感染患儿免疫功能的探讨[J].宁夏医学杂志, 1995，17(3)：172.
[26] 张艳.小儿顽固性肺炎的体液免疫状态测定及临床意义[J]. 中国社区医师，2005，18(7):65.
[27] 于贵杰，李静华，王新江.反复下呼吸道感染患儿杀伤细胞活性的观察[J].北京医科大学学报，1994,26(3)：208.
[28] Rossi M E, Marranci S, De Marco A, et al. Reduced natural killer function in children with recurrent respiratory tract infections [J]. Pediatria Medicae Chirurgica,1993,15(1):1.
[29] Malgorzata Kowalska, Halina Kowalska, Lidia Zawadzka-Glos, et al. Dysfunction of peripheral blood granulocyte oxidative metabolism in children with recurrent upper respiratory tract infections [J].International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology, 2003,67:365.
[30] Couriel J M. Lower respiratory tract infections in childhood [M]. In: Ellis M.Infections of the Respiratory Tract. Cambridge: Cambridge University Press, 1998：27.
[31] Chilvers M A, O?Callaghan C. Local mucociliary defence mechanisms [J]. Pediatric Respiratory Reviews, 2000, 1(1): 27.
[32] 马渝燕, 刘玺诚，江沁波，等. 反复呼吸道感染儿童支气管黏膜纤毛结构研究[J]. 临床儿科杂志，2003，21(9)：535.
[33] 孙利炜，赵艳玲，邓琳非，等. 小儿反复呼吸道感染与纤维蛋白原基因多态性的关系[J].中国实验诊断学, 2007，11(1):78.
[34] 冯学斌，刘凤，房崇云，等.呼吸道反复感染患儿血清微量元素谱、外周血T细胞亚群检测及其意义[J].实用儿科临床杂志，1996，11(1)：6.
[35] 王美嫣，许积德.营养与免疫[J].中华儿童保健杂志，1998，6(2):113.
[36]徐世侠，马波，叶广俊,等.硫酸锌对体外培养胸腺细胞凋亡的影响[J].中国儿童保健杂志，1999，7(2)：122.
[37] 陈同辛，田月秋，应大明，等.隐性缺铁儿童反复呼吸道感染时免疫功能变化的观察[J]. 临床儿科杂志，1994，12(6)：364.
[38] 李敏. 345例反复呼吸道感染小儿血清微量元素含量的测定[J].广西医科大学学报，1998，15(1)：78.
[39] 刘运广，杨贵彬，林娜，等.反复呼吸道患儿血清B-胡萝卜素，维生素A、E含量与免疫功能的关系[J].实用儿科临床杂志，1999，14(1)：7.
[40] 杨谊平，夏经. 反复呼吸道感染患儿血清β-胡萝卜素、VitA、E含量测定及分析[J].中国实用儿科杂志, 1996，11(3): 161.
[41] 罗社声，江米足，陈莲香，等. 小儿反复呼吸道感染与胃食管反流关系的探讨[J]. 中国实用儿科杂志，1999，14(10)：615.
[42] 张吉仲，苏树蓉.小儿体质特点的形成及护养浅论[J].辽宁中医杂志，2002，29(4)：2001.
[43] 钟柏松，苏树蓉，石锦萍，等.易感儿体质与体液免疫变化的研究[J].上海中医药杂志，1999，11(3)：38.
[44] 苏树蓉,钟柏松,黎欣.1061 例小儿体质调查及体质分型的研究[J ] . 中医杂志,1996 ,37 (10) :613.
[45] 潘瑛. 反复呼吸道感染患儿免疫球蛋白改变的临床分析[J]. 镇江医学院学报，2001 ,11(6):780.
