阿奇霉素胶囊工艺流程的优化及其设备探讨
[摘要] 目的：通过实验室及生产数据分析，说明水分对阿奇霉素胶囊稳定性的影响，从而优化工艺流程；通过对生产流程的探讨，改进生产设备，得出一种生产胶囊高效而又环保的工艺。方法：通过测定胶囊的溶出度、汇总加速实验数据及对设备因素分析，筛选最佳的物料与设备。结果：实验数据表明，水分对于阿奇霉素胶囊的稳定性有很大的影响，现存生产工艺存在缺点，筛选设备和物料后流程进一步优化。结论：设计后方案高效环保切实可行。
[关键词] 阿奇霉素胶囊；水分；溶出度；设备改进；人工转料
[Abstract] Objective:Analysis the data obtained from trial and manufacturing to explain the infection of water content to azithromycin capsule and optimize the manufacturing process. Discuss the manufacturing process to improve the manufacturing equipment and develop an effective and environment protective process for medicinal capsules manufacturing. Methods:According to the capsule's dissolution, accelerated study data and equipment analysis to choose the best material and equipment. Results: The data indicates that the water content has a big influence to the stability of azithromycin capsule, there is disadvantage in the current manufacturing process and it will be optimized after material and equipment chosen.Conclusion: The optimized process is effective and feasibility.
[Key words] Azithromycin capsule;Water content;Dissolution;Equipment improve; Manual transferring
阿奇霉素是第二代红霉素的主要代表品种，口服生物利用度较高，且组织浓度降低缓慢，药效维持时间较长，优良的性价比使其成为当前应用最广泛的抗生素之一。其胶囊剂可掩盖药物本身的苦涩味，且制备时不加黏合剂，在胃肠液中分散快，吸收好，口服方便快捷，很受广大患者的欢迎[1]。随着技术的进步和，对原辅料和设备的进一步的认识和研究，药物的稳定性、溶出度因素的进一步尝试，工艺流程的优化和设备的改进至关重要。
1水分对物料稳定性的影响
阿奇霉素具有吸湿性的特点，其胶囊剂生产工艺采用湿法制粒工艺很显然会对物料的稳定性产生很大的影响，所以生产工艺应为原辅料直接混合进行灌装。处方中对所用辅料的要求较高，所添加的辅料要求水分较低，水分对于药物的溶出有很大的影响。
一般的制备工艺可分为两类：①湿法制备，将原辅料进行预处理，药物过100目筛，辅料均过80目筛网，按处方量称量，混合均匀，制备黏合剂，制软材，过20目筛网制湿颗粒，干燥，过16目筛整粒，加入外加崩解剂或润滑剂，混匀，测定颗粒中药物含量，确定胶囊装量与胶囊型号，最后上胶囊机进行灌装；②干法制备，原药不处理，辅料要求能够过100目筛，按处方量称量，混合均匀，测定药物含量，确定胶囊的装量与胶囊型号，上胶囊机灌装。由于阿奇霉素胶囊对湿热的不稳定性，目前我们应用的大多数是干法制备。
以500 mg阿奇霉素胶囊为例。
处方：阿奇霉素7 kg，干燥滑石6.2 kg，硬脂酸镁0.1 kg，微粉硅胶0.3 kg。工艺：阿奇霉素不处理，滑石过100目筛，用EYH-2000A二维混合机将主辅料混合均匀。测定颗粒中主药的含量，确定装量和胶囊型号，用ZF-40全自动硬胶囊充填机灌装。仪器：智能药物溶出仪、紫外分光光度计、快速水分测定仪、分析天平。方法：药典（2005年）阿奇霉素胶囊溶出测定方法[2]。
在生产过程中我们通过数据跟踪发现水分对阿奇霉素胶囊的溶出度以及稳定性有很大的关系。表1是我们对三组水分不同的阿奇霉素胶囊样品进行溶出度的测定的数据。
分析表１数据可以得出①从实验数据可以看出，水分对囊材质有一定的影响，含水分高的样品在药物溶出的过程中囊壳变形，并没有完全的破裂，而是变形变软，膨胀包裹住药物，使其在规定的时间内溶出度较低，导致药物的溶出不合格。②从表１可以看出随着药物水分含量的降低，从感官上给我们的印象是药物崩开溶出了，从实验数据上看，也确实如此。由此还可以联想到胶囊剂在贮存的过程中，如果药物的水分含量过高，可直接影响药物稳定性，使药物的效期缩短。③在实际生产过程中，对于除阿奇霉素以外（当然，如果条件允许的话，我们也可以降低主药本身的含水分量）的药用辅料，严格控制水分是必要的。如滑石粉，我们在使用的过程中首先对其进行干燥，水分控制在2.0%左右。另外，我们发现水分越高的阿奇霉素胶囊经过加速实验囊壳不容易破裂，溶出度降低，数据见表2。有专利报道，将丁二酰酰化的明胶胶囊应用于含醛的大环内酯类药物，可以提高大环内酯类药物的稳定性。因此还可以考虑特质的胶囊壳，可以提高药物的稳定性。
在固体制剂生产过程中，频繁地人工转料及随之而来的交叉污染与粉尘的控制是实际生产较为棘手的问题。人工反复转料现实地存在于我国大多数固体制剂生产中。随着技术的进步，药用设备的完善对固体制剂提出了新的要求。
例如，就我们现在要探讨的阿奇霉素胶囊而言，大多数生产厂家的典型工艺流程见图1。
图1一般生产工艺流程图
在此过程中，原辅料的粉碎过筛、配粉称量、分装都需要经过人工转料，物料先后经过三个中间容器，不但繁锁，劳动强度大，更重要的是增加了交叉污染的机会，并在频繁转料过程中产生了大量的粉尘。胶囊填充机的上料，国内多数企业仍然是人工上料，一勺一勺地往上加料。操作人员的时间与精力实际上大部份是耗在人工上料上。而理想的流程应该是：物料应尽量装在同一个容器中，在同一个容器中随着流程从一个工序流向下一个工序。这也是要对胶囊生产流程所要探讨的内容。
制药的过程，实际上就是不断探讨与优化生产流程的过程。流程布置按布置形式分，可分为垂直分层布置与平面辅助输送布置两大类。典型的垂直分层布置的特点为：物料送上最高层，随流程工序依次往下层进行，利用物料的重力，完成物料的转移。典型的平面辅助输送布置，是以流程的平面布置为基础，开发一系列专用的物料转移设备，使固体制剂生产流程中各工序有机地联系起来，达到流程通畅的目的。由于垂直分层布置需要多层厂房，每层均需设置人净、物净系统，以及流程联结的联系不便于管理等问题，平面辅助输送布置优势已较明显。加上一系列与之配套的物料转移设备经长期实践证明方便可靠，一些与此流程相适应的工艺设备开发成功，平面辅助输送布置已为国外众多生产厂家所采用[3]。
在图2的流程中，经过称量后，料直接投入到混合料斗进行混合，自动提升料斗，夹紧料斗，按设定的转速与时间自动完成总混作业。混合完毕后，物料装入到物料桶中，由提升机加料到胶囊灌装机上，加用软连接方式把它们连接起来，那么此整个过程，无需人工多次转料，也没有中间转料容器，大大地减少了交叉污染的可能性，而且操作在几乎密闭的条件下进行，可以极大地减少粉尘，节省人力物力，可大大降低生产成本。
图2 增加附属设备优化后的流程图
3结果
鉴于以上赘述，我们可以设计以下方案：①要求原料厂家原料的粒度，尽量在生产过程中对于原料不做处理，减少物料处理的成本以及物料处理引起的粉尘污染，对于要粉碎或过筛处理的物料尽可能的使用吸尘式的设备；②将所用辅料进行干燥，降低水分对产品的稳定性影响，使用流化床设备使物料干燥均匀；③称量、混合、灌装尽可能的在同一平面，物料混合后利用提升设备对全自动硬胶囊充填机进行加料，尽可能的减少人工转料。
4结论
此方案可应用于固体制剂生产的各个领域，切实可行。
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[1]崔德福.药剂学[M].北京:医药科技出版社,2002.
[2]国家药典委员会.中国药典[S].二部.北京：化学工业出版社，2005.
[3]陈云龙,方亨志.制药设备的探讨[J].中国设备,2007,1:15.
