直肠癌术后局部复发的治疗进展
作者：农文伟 蓝碧洋 叶海洪 张传珉 陈建思
【关键词】 直肠癌 术后局部复发 进展
近年来，直肠癌外科手术治疗虽然已经取得了长足的进步，但术后5年生存率仍保持在50%～60%，自1982年Heald提出全直肠系膜切除术(totalmesorectal excision,TME)并成为直肠癌根治术的金标准之后,直肠癌的局部复发率已明显降低。但直肠癌根治术后局部复发(locally recurrentrectal cancer,LRRC)仍是影响5年生存率及死亡的主要原因之一。如何早期诊断局部复发和进行适当的治疗仍是一大难题。
1 LRRC特点
直肠癌根治性切除术后的局部复发率高达4%～40%[1，2]，局部复发一般早于远处复发, 60%～80%的局部复发是发生在术后2年以内，绝大多数复发时间多在术后8～22个月。未经治疗的局部复发患者中位生存时间一般为3.5～13个月[3]。局部复发常见于吻合口、盆腔、会阴部和腹壁切口，可涉及淋巴结、腹膜、邻近脏器，复发时常有便血、便频、里急后重等症状。Miles术者常有会阴部下坠、骶部疼痛并可放射至下肢。局部复发的病人中,一部分是吻合口肠腔内复发,多数为肠腔外复发而浸润吻合口,多侵及盆内软组织及邻近脏器或结构。25%～50%的直肠癌局部复发病人死后尸解发现肿瘤仍限于盆腔,但39%～84%的局部复发诊断时常已侵及盆腔脏器或结构。
2 对LRRC治疗观念的改变
以往大家认为LRRC已属晚期，且术后复发粘连重，结构改变等，不宜再手术，仅采用放化疗来缓解症状。现在观念已经改变，对复发性直肠癌的治疗，一般认为手术仍是可能治愈的惟一选择，并且其死亡率很低，只要患者无远处转移又全身情况能耐受，应首先考虑手术。治愈性切除的5年生存率为19%～82%，而不手术或姑息手术者生存率两者无差异仅为7%[4]。Law和Chu[5]指出局部复发的患者有50%无远处转移,死于局部复发的患者中有25%仍未发现有远处转移。Mannaerts等[6]指出未经手术干预的再手局部复发患者,其中大多数死于局部病灶的继续进展,却始终未发现远处转移。这些均提示若能早期诊断局部复发并将肿瘤及受累脏器联合完整切除可获得长期的生存。[7,8]报道经手术切除并综合治疗的局部复发患者, 5年生存率可达14.8%～51.2%,平均存活时间30个月左右;若无手术干预, 5年生存率为4%,中位生存期仅为7个月。因此,目前对LRRC的治疗,比较一致的看法是以积极的再次手术干预为主的综合治疗。但再次手术难度大,且并发症相对增加,故对LRRC是否行外科介入及介入的方式在术前要有充分的评估,应掌握手术适应证及禁忌证。
3 手术适应证及禁忌证
早期发现复发、早期诊断，及时合理的外科治疗局部复发，是进一步提高患者的生存率的主要途径，但必须对复发类型、肿瘤浸润情况、病人身体状况等因素综合分析，有无再手术机会。再次手术适应证为:①病人全身情况及营养状况良好,无重要器官功能不全。②前切除术者复发仅局限于吻合口及其周围淋巴结。③Miles术后仅有会阴部复发而没有盆腔淋巴复发和远处转移。④会阴部复发肿瘤局限,未浸润盆壁,无下肢水肿、尿路梗阻、坐骨神经痛等表现。限于盆腔内局部复发，若侵及骨盆侧壁、坐骨切迹或 血管引起下肢肿胀者，肿瘤多不能切除；盆腔内疼痛、下肢痛或坐骨神经痛者，多为骶神经根受侵，应为手术禁忌证。以前认为双侧输尿管梗阻、肾盂积水为手术禁忌证，但再次手术解除梗阻后肾功能多能恢复。局部复发伴淋巴结转移者，再次手术效果差，但积极手术切除的患者，其远期疗效仍优于非手术患者[3,9]。
4 LRRC的外科治疗
4.1 经腹会阴联合再切除手术 对直肠癌经腹前切除或其他保肛手术后吻合口局部复发者，可经腹会阴联合再切除，必要时加尾骨切除。保肛术后局部复发病灶一般较孤立，切除率一般为54.5%[3]。单纯根治性切除术后3、6年生存率分别为40.0%、24.0%[3]。局部复发肿瘤病灶的直径＜5 cm的女性患者，常能达到治愈性切除使局部病变得到有效控制[10]。对原来施行Miles手术者，则施行腹会阴联合切除术后的会阴部扩大切除术、全盆腔清扫术，加后盆脏器切除术或全盆脏器切除术，而单纯经会阴切除易损伤膀胱、输尿管及小肠（常为末端回肠）而造成尿漏、肠瘘等严重的并发症。这些挽救性手术往往可以达到治愈目的，其5年生存率仍可达27%～40%[11]。
4.2 经腹骶再切除手术 首次行LA或Miles 手术在骶前及骨盆侧方进行了广泛剥离，术后局部复发，常广泛侵及这些结构，如想把肿瘤从骶骨表面剥离切除极可能经瘤切除。这也是PPE疗效不佳的原因[12]。为保证切缘无残留肿瘤，常需行骶骨切除。明确肿瘤侵润S2水平以下均适合骶骨切除，绝大多数可保留S1神经根，S2、S3神经根应尽可能保留，至少保留一侧神经根。超过S2水平的骶骨切除将影响骨盆的稳定性，并可能波及脊髓。经腹骶根治性切除者加术前或术中放疗，其3年和5年生存率可达41%和18%～30%；局部再复发率37%～69%。经腹骶切除手术复杂，出血多，手术死亡率一般低于9%；手术并发症发生率25%～69%。常见并发症为术中出血，伤口感染、小肠梗阻、尿漏或输尿管吻合狭窄等[13,14]。在不能保证肉眼切缘无残留肿瘤组织的情况下，不宜选用此术式。
4.3 盆腔脏器切除术 对于已侵及周围结构与脏器的局部复发直肠癌，盆脏切除术(PPE)是唯一有效的术式。女性患者因有子宫作为屏障，膀胱受累机会较少，常行后盆腔脏器切除(PPE)。男性患者前列腺、膀胱、输尿管被浸润，需行全盆脏切除(TPE)。为了保证侧方切缘的安全，必须清扫侧方淋巴结，并整体切除受累脏器，距瘤体的外周切距为2 cm。对于位于后方的盆腔复发肿瘤常与骶骨关系密切，为了保证切缘无残留肿瘤，常需行骶骨切除。TPE的手术死亡率为10%，手术并发症发生率为40%～80%，术前放疗、尿路转流者发病率较高。常见并发症术中出血15%，伤口感染、小肠梗阻、尿瘘或输尿管吻合口狭窄等。术后中位生存时间为20个月，5年生存率为18%，局部再复发率37%～69%[13,15]。
4.4 姑息性手术 局部复发病灶较大或导致梗阻、出血和穿孔时，可采取姑息性手术治疗，包括行减瘤术，可缓解症状。
5 LRRC放疗及化疗
5.1 辅助性放化疗 LRRC的治疗单靠手术治疗很难提高疗效，而单纯放疗又因首次手术创伤破坏了原来正常组织的血供，使复发灶内肿瘤乏氧细胞量增加，降低了肿瘤细胞对放射线的敏感性，因此效果不佳。现在以外科为主的综合性治疗。可以行术前、术中、术后放化疗。Rodel等[13]报道35例局部复发型直肠癌经术前放化疗后28例(80%)可切除,其中17例达到治愈性切除, 3年生存率达82%。Mannaerts等[16]指出对LRRC辅以术前外放射治疗可缩小肿瘤体积,增加了完全切除(R0切除)的可能性,同时可降低肿瘤细胞的侵袭能力,降低了因肿瘤无法完全切除时导致的肿瘤细胞扩散的机会。LRRC术前区域动脉灌注化疗是辅助化疗的新方法。经肿瘤供血动脉靶向给药,肿瘤边缘化疗药物浓度是全身化疗时的9～68倍,癌细胞在化疗药中暴露程度增加,疗效增强[8]。而且对于复发性局部癌肿和大部分原来不能切除变能切除的癌灶应用术前放化疗后，可使60%～80%的患者由术前肿瘤不能切除变能切除，并得到安全的切缘[13]。近年来术中放疗技术的应用[14],显著提高了综合治疗的近、远期疗效。术中放疗可以直接准确地照射局部复发的肿瘤部位，可以发挥最大的肿瘤特异效应，对正常组织损害少。但术中放疗要求庞大的放疗设备及相关的人员,操作起来较为繁琐,故有人建议在术中缝合固定施源管于靶区周围,术后行192Ir后装近距调强放疗,该方法没有术中放疗那样繁琐,也不额外增加手术时间,而且可达到与术中放疗相似的效果是一种有前景的放疗技术[17]。且近年来三维适形放射治疗(three dimensional conformal radiationtherapy, 3D?CRT)技术普遍应用,使放射剂量分布区在三维方向上与肿瘤靶区高度一致,在肿瘤靶区受到高剂量照射的同时,最大限度地保护周围正常组织,减少了正常组织的并发症,具有高度的准确性和可重复性,将直肠癌局部病灶的剂量提高到60 Gy以上,导致靶区肿瘤局部控制率的提高, 能够使高剂量区域集中,降低正常组织的受量,提高肿瘤的局部控制率。3D?CRT从而减少肿瘤远处转移率,提高生存率。国内多家实践表明三维适形放疗联合化疗，能减少远处转移的发生及延后转移出现的时间,改善患者的生存质量,提高其生存率,并具有无创、安全、有效的特点,值得扩大病例进一步研究[18,19]。放疗与化疗的联合辅助治疗在数个前瞻性临床研究中显示除降低直肠癌局部复发,且可提高生存(GTSG 7175,NCCTG 79?47?51,Twit)[20]。
5.2 姑息性放化疗 对失去再次手术机会的LRRC患者,可采用姑息性放、化疗来缓解症状。以往的常规放疗,在照射靶区时难以避免周围正常的组织受到同样剂量的照射,而肿瘤组织与正常组织的耐受剂量完全不同,如直肠癌的根治剂量需要超过60～80 Gy,而正常组织如小肠、膀胱的耐受量仅仅为50 Gy和60 Gy[21]因此,常规放疗的剂量受到较大的限制,治疗效果也受到影响。近年来,三维适形放射治疗逐步应用于直肠癌术后局部复发患者的治疗,实现了在提高治疗靶区剂量的同时降低了周围正常组织的受量,提高了疗效,并避免了放射性肠炎、膀胱炎等并发症,改善了患者的生存质量。王鹏等[18]用三维适形放射治疗结合5?Fu化疗可以达到放射增敏、控制远处转移的目的,其疗效优于常规放疗。
5.3 化疗 包括全身化疗和局部化疗。局部化疗主要经髂内动脉给药,常与栓塞合用。其作用机理在于最大限度的减少肿瘤所在区域的动脉血供,阻碍了残留癌细胞继续增殖。经肿瘤的主要供血动脉靶向给药,显著提高了肿瘤组织的化疗药物浓度。同时,化疗药物经伴随静脉流向门静脉,对预防肝转移有一定的作用。全身化疗最常用的方案为5?FU+LV(5氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸钙)。新的活性化疗药物的问世,为进一步提高辅助化疗的疗效、降低术后复发率和死亡率提供了可能和希望。最近,MOSAIC实验的结果显示了奥沙利铂+5?FU+LV(OXA/5?FU/LV)的联合方案用于直肠癌根治切除术后作为辅助治疗可使术后复发的风险降低23%[22]培他滨在治疗进展期、转移性结肠直肠癌的Ⅲ期临床研究中已显示出其疗效优于5?FU/LV,而毒副反应则明显比5?FU/LV者轻。开普拓(CPT?11,伊利替康)联合5?FU/LV治疗进展、转移性结肠直肠癌的Ⅲ期临床研究显示,其疗效比5?FU/LV更好。提高直肠癌术后局部复发疗效的关键在于早期诊断。因此,术后规范的随访尤为重要。在此基础之上,选择以手术为主的综合治疗方案,有望改善患者的预后。
通过临床实践，积极有效地以外科综合治疗可显著延长患者的生存期[5]。相信随着各种诊断技术与外科综合治疗水平的不断提高,LRRC的疗效也将逐步提高。
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[1]Radice E, Dozois RR.Locolly recurrent recial cancer[J].Dig Surg,2001,18:355?362.
[2]Temple WJ,Settler EB,Locally recurrent rectal cancer:role of composite resection of extensive pelvic tumors with strategies for minimizing risk of recurrence[J].J Surg Oncol ,2000,73:47?58.
[3]Saito N, Koda k,Takinguchi N,et al. Curative sugery for loca pelvic recurrence of rectal cancer[J].Dig Surg,2003,20:192?200.
[4]Garcia?Aguilar J,Cromwell JW,Marra C,et al.Treatment of locally recurrent rectal cancer[J].Dis Colon Rectum,2001,44:1743?1748.
[5]LawW L, ChuKW. Resection of local recurrence of rectal cancer: results[J]. World Surg, 2000, 24(4): 486?490.
[6]MannaertsG H, Rutten H J, Martijn H,et al. Abdominosacral resection forpriary irresectable and locally recurrent rectal cancer.The European Society of Surgical Oncology meeting in Groningen[J].Netherlands, April,l 2000,51:1?2.
[7]李世拥,于波.直肠癌术后复发的诊断与治疗进展[J].实用外科杂志, 2004, 24(1): 33?34.
[8]汪建平,彭慧,兰平.直肠癌根治术后局部复发的治疗对策[J].岭南临床外科, 2003, 3(4): 245?247.
[9]孙洁，李庆琪，汪春林，等.直肠癌术后局部复发的治疗[J].中国肿瘤临床，1999，26：577?579.
[10]Morken J J, BaxterN N, MadoffR D,et al. Endorectal ultrasound?directed biopsy: a useful technique to detect local recurrence of rectal cancer[J]. Int JColorectal Dis,2006,21(3):258?264.
[11]Lopez?Kostner F,Fazio VW,Vignali A,et al. Locally recurrent rectal cancer:predictors and success of salvage surgery[J].Dis Colon Rectum ,2001,44;173?178.
[12]Piliphen SJ,Heilweil M,Quan SH,et al.Pattems of pelvic recurrence following devinitive resection of rectal cancer[J].cancer, 1984,53,1354.
[13]Rodel G, Grabenbauer GG,Matzel KE,et al. Extensive surgery after high?dose preoperative chemoradiotherapy for locally advanced recurrent rectal cancer[J].Dis Colon Rectum,2000,43:312?319.
[14]Mannaerts GH,Rutten HJ ,Martijn H,et al.Abdominsacral resection for primary irresectable and locally recurrent rectal cancer[J].Dis Colon Rectum,2001:44:806?814.
[15]Bramhall SR,Harrison JD,Burton A,et al.Pharse II Trial of radical surgery for locally advanced pelvic neoplasia[J].Br J Surg,1999,86:805?812.
[16]MannaertsG H, RuttenH J, MartijnH,etal. Comparison of intraoperative radiation therapy?containing multimodality treatmentwith historical treatmentmodalities for locally recurrentrectal cancer[J].DisColoRectum, 2001, 44(12):1749?1758.
[17]Tepel J, NiehoffP, Bokelmann F,etal. Feasibility and early results of interstitial intensity?modulated HDR /PDR brachytherapy(IMBT) with/without complementary externalbeam radiotherapyand extended surgery in recurrentpelvic colorectal cancer[J].StrahlentherOnko,1 2005, 181(11): 696?703.
[18]魏瑞,张阳德,何剪太等. 三维适形放射治疗局部晚期和术后复发性直肠癌[J].肿瘤,2008,28(2):139?141.
[19]张秀芳卜繁强. 三维适形放疗加化疗治疗直肠癌术后局部复发的疗效分析[J].WorldHealthDigest,2008,5(2):60.
[20]章真.直肠癌的辅助放化疗和临床研究的进展[J].中国癌症杂志,2006,16(6):417?420.
[21]王鹏,潘绵顺,黄勇.三维适形放疗结合化疗治疗直肠癌术后复发的临床研究[J].中华放射医学与防护杂志,2006, 26(3):251?253.
[22]HahnloserD,NelsonH,Gunderson LL.Curative potential of multimodality therapy for locally recurrent rectal cancer[J].Ann Surg, 2003,237: 502?508.
[23]Lowy AM,Rich TA,Skibber JM,et al.Preoperative intrioperative radiation,and resection for locally advanced pelvic recurrence of colorectal adenocarcinoma[J].Ann Surg,1996,223:177?185.
