奥沙利铂联合5?FU、LV方案治疗结直肠癌52例的临床观察

【摘要】  目的 观察奥沙利铂(L?OPH)联合氟尿嘧啶(5?FU)及亚叶酸钙(LV)用于52例结直肠癌术后患者化疗疗效和不良反应。方法 52例结直肠癌术后患者，采用奥沙利铂(L?OPH)联合氟尿嘧啶(5?FU)及亚叶酸钙(LV)方案,每月重复1次,治疗3个周期后评价疗效。结果 52例患者中完全缓解6例(11.5%)；部分缓解28例(53.8%)；近期有效率64.4%。主要不良反应为感觉神经毒性、骨髓抑制、胃肠道反应。无化疗相关死亡。结论奥沙利铂(L?OPH)联合氟尿嘧啶(5?FU)及亚叶酸钙(LV)方案治疗结直肠癌疗效显著,安全性高。结论 不良反应经处理后均可耐受，无严重不良反应发生，可作为一种供选择方案。

【关键词】  奥沙利铂；氟尿嘧啶；亚叶酸钙；结直肠癌；联合化疗

2004年4月至2007年4月采用奥沙利铂(L?OPH)联合氟尿嘧啶(5?FU)及亚叶酸钙(LV)治疗结直肠癌术后患者52例,取得较满意疗效,现报告如下。

    1  资料和方法

    1.1  一般资料  本组52例,其中结肠癌32例,直肠癌20例；男33例,女19例。 7为例绝经期前的病例，12例为绝经期后的病例。年龄26～73岁,中位年龄51岁,所有病例均经组织病证实为腺癌(Ⅱ～Ⅲ期),均有内窥镜、B超、X线、CT检查等可测量指标,其中腹腔转移4例,盆腔淋巴结转移34例,均无化疗禁忌指征。入组病例预计生存时间均在6个月以上。所有患者karnofsky评分>70分,血常规,肝、肾功能,心电图正常。

    1.2  治疗方法  给药方法:第1天：L?OHP，130 mg/m2，静滴2 h。第1～5天， LV，200 mg/m2，静滴2 h；5?FU，500 mg/m2，静滴5～6 h(LV滴完后用)。本组52例患者均采用颈外静脉置管，每天化疗前后30 min，常规各使用昂丹司琼8 mg肌肉注射，预防胃肠反应；第1～6天化疗药物输注结束后，均用水溶性维生素一支（维佳林，500 mg/支，重庆友谊制药）和复合辅酶A （双鹤药业） 200 U进行冲管；化疗前1天以及化疗第1、2天预防性口服地塞米松片3.75 mg， 2次/d；化疗期间口服地榆升白片，400 mg/次，3次/d，促白细胞增生；化疗48 h时，预防性给予粒细胞集落刺激因子(GCSF)；上述为1个疗程，共3个疗程，每个疗程间隔1个月。期间化疗注意保暖，避免冷刺激。

    1.3  观察指标  化疗前后检查血常规、肝肾功能,化疗间歇期间每周检查2次血常规,1次肝肾功能,治疗3个周期后行CT、B超检查评价疗效。每周期化疗前1 d常规检查血常规、肝肾功能、胸片及心电图,化疗后每周查体及血常规评价全身状况。

    1.4  疗效评价标准  近期疗效按照WHO统计标准分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),稳定(SD)和进展(PD),近期有效率(ORR)为CR+PR。不良反应按WHO NCI?CTC毒性标准分级为0～Ⅳ度。L?OHP特殊神经毒性 I级,感觉异常或感觉迟钝,在下1周期前完全恢复功能障碍; II级,感觉异常或感觉迟钝持续整个治疗过程,但无功能障碍; III级,长期功能障碍。

    1.4  统计学方法  数据统计采用SPSS11.5统计软件包,统计学检验采用χ2检验,以a=0.05为检验水准。

    2  结  果

    2.1  临床疗效  见表1，本组52例,采用上述化疗方案治疗后,CR6例（11.5%）,PR 28例(53.8%),NC18例(34.6%),总有效率(CR+PR)65.4%。结肠癌组较直肠癌组化疗疗效略高,但两者无显著性差异(P>0.05)。

    2.2  不良反应  全组52例患者化疗后不良反应主要表现为骨髓抑制、胃肠道反应和神经毒性(见表2)。主要毒副反应为末梢神经毒性(96.1%),表现为肢端感觉异常,对冷刺激敏感,为剂量限制性毒性,停药后可缓解, III～ IV度仅2例(3.8%).其次是骨髓抑制毒性小,除2例出现III度白细胞下降以外,其余均限于I～II度,经对症处理后缓解.另外恶心呕吐(42.1%)和乏力(38.5%), 止吐处理后缓解。全组病例未出现肝肾功能和心脏等损害,无治疗相关性死亡病例,亦无因毒性反应而延缓化疗的患者。表1  结直肠癌术后化疗疗效比较[n(%)]表2  L?OHP联合5?FU  LV治疗结直肠癌毒性反应

    3  讨  论

    结直肠癌是我国恶性肿瘤发病率和死亡率较高的肿瘤之一,上以手术为首选,但术后有50%左右病人出现转移。化疗是结直肠癌术后化疗主要辅助治疗方法,但疗效不满意,而且到目前为止尚未形成标准的化疗方案[1，2],因此寻求高效、新型的化疗药物及方案已是当务之急。此前, FOLFOX4方案治疗结直肠癌已广泛应用于临床,并取得了良好的近期疗效[3], De Gramont等[4]奥沙利铂+静脉推注和滴注LV/5?FU2(FOL?FOX4)有效率为50%,中位无进展生存期分别为9个月。5?Fu一直是结直肠癌治疗最主要的药物,后来发现通过与醛氢叶酸联合用药可以明显提高疗效。醛氢叶酸是一种还原型叶酸,可以稳定氟尿嘧啶与胸苷酸合成酶的结合,三者紧密结合形成三联体,从而增强了氟尿嘧啶对DNA合成的抑制。De Gramont[5]采用部分连续静脉滴注氟尿嘧啶的方式(氟尿嘧啶400 mg/m2推注+LV 200 mg/m2静脉滴注,继之以氟尿嘧啶600 mg/m2 22 h持续静脉滴注,1～2 d),除了手足综合征的发生率有增加外,血液系统和胃肠道系统毒性反应明显减少,并使中位生存期从最佳支持的大约6个月延长至11个月。奥沙利铂(oxaliplatin,L?OHP)属于第三代铂类抗癌药,抗癌活性高,抗癌谱广,对多种肿瘤,包括顺铂耐药的肿瘤都有明显的抑制作用[6，7],与5?FU联合应用具有协同抗瘤作用[8]。其药特性与其他铂类药物相似,均以DNA为靶点。L?OPH易与DNA链形成共价结合,并可能形成链间交联,从而阻断DNA的复制及转录[9]。奥沙利铂单药一线治疗晚期结直肠癌的有效率为20%～50%,二线治疗有效率为10%,与LV和5?Fu联合二线治疗有效率为32%～58%,能够延长患者的生存期,提高PFS,改善患者的生存质量[10]。Grothey等[11]报道了奥沙利铂+静脉推注LV/5?FU2的联合方案有效率49%和无进展生存期7～8个月,临床应用未发现明显的肾毒性[12]。我们采用L?OPH联合5?Fu、LV方案治疗晚期结直肠癌,治疗有效率43.3%。本研究结果与国内、外报道相仿,毒副反应未增加,部分病例化疗后KPS评分明显升高。结肠癌组较直肠癌组化疗疗效略高,但两者无显著性差异(P>0.05)。该方案对结直肠癌术后的化疗疗效是肯定的。有利于降低术后复发和转移率，提高患者生存率和生活质量[13]。本研究结果表明:L?OPH联合5?Fu、LV方案用于结直肠癌术后化疗疗效肯定,耐受性良好,是一种较理想的联合化疗方案。

【】
  [1]汤钊猷.肿瘤学2版[M].上海:上海医科大学出版社,2000:611.

[2]Folprecht G. Kohne CH.The role of new agengts in the treatment of colorectal caner[J].Oncolo gy,2004,66(1):1?17.

[3]应杰儿,钟海均,冯海洋,等. FOLFOX 4方案治疗晚期大肠癌的临床观察[J].肿瘤防治杂志, 2005, 18:1423?1424.

[4]Louvet C,Degramant A.Role and value of oxaliplatin in metastatic col?orectal cancers[J].Rev Med Interne,1997,18(4):368?371.

[5]De Gramont A,Bosset JF,Milan C,et al.Randomized trial comparing monthly low?dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high?doseleucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advancedcolorectal cancer:a French intergroup study[J].J Clin Oncol,1997,15(2):808?815.

[6]林万隆,陈强.奥沙利铂的药理作用及临床应用[J].肿瘤,2000,27(11):872?874.

[7]卓越.新编临床药物实用手册[M].北京:出版社,2004:256?266.

[8]Raymond E,Faivre S Chaney S,et al.Cellular and molecularpharmacology of oxaliplatin[J].MolCancerTher,2002,1(3):227?235.

[9]周际昌.实用肿瘤内科学[M].北京:人民卫生出版社,2003:589?595.

[10]孙燕,管忠震,金懋林,等.奥沙利铂单药与氟尿嘧啶?甲酸四氢叶酸联合应用治疗晚期大肠癌II期临床试用报告[J].癌症,1999,18(3):237?240.

[11]Grothey A,Deschler B,Kroening H,et al.PhasesⅢtudy of bolus 5?fluo?rouracil(5?FU)/folinicacid(FA)(Mayo)vs weekly high?dose 24 h 5?FUinfusion/FA+oxaliplatin(OXA)(FOL?FOX)in advanced colorectal cancer(ACRC)[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2002,21:512.

[12]Louvet C,Degramant A.Role and value of oxaliplatin in metastatic col?orectal cancers[J].Rev Med Interne,1997,18(4):368?371.

[13]Ahned FE. Molecular markers that predict response colon cancer therapy.Expert Rev Mol Diagn,2005,5(3):353?375.