胃肠道间质瘤的研究进展概述

【关键词】  胃肠道间质瘤 研究进展 概述

胃肠道间质瘤(Gastrointestinal stromal tumors ，GIST)是消化道最常见的间叶源性肿瘤。1983年Mazur首先提出GIST的概念。随着技术的，1999年人们认识到GIST起源于肠道间质干细胞—Cajal(interstitial  cells of Cajal，ICC)。目前国内认为,胃肠道间质瘤(GIST)是一种免疫表型上表达KIT蛋白(CDll7)、遗传学上存在频发性C?KIT基因突变、组织学上主要以梭形细胞和上皮样细胞呈束状交叉或弥漫性排列为特征的胃肠道间叶源性肿瘤。

    1  临床特征

    GIST发病年龄22～84岁，平均55.2岁，中位58岁，男女发病比例约1.1∶1。报道原发于胃的约占50%～60%,小肠占25%～30%,直肠占5%、食管占2%,其他腹部器官(如阑尾、胆囊、胰腺和网膜)占5%[1]。GISTs转移以肝脏最常见(54%～65%),其次为腹腔种植(20%～21%),还有骨(6%)和肺(2%)等。

    2  病特征

    2.1  形态学分型  根据肿瘤的主体位置及生长方式可分为腔内型、壁内型、腔内一腔外型 (哑铃型)、腔外型和腹内胃肠道外型。大多数肿瘤呈膨胀性生长，为境界清楚的孤立性圆形或椭圆形肿块，偶而呈分叶状或多发性。

    2.2  组织学分型  变化范围较大，从梭形细胞到明显的上皮样细胞，且同一肿瘤内可见到数种细胞形态。根据上皮样细胞和梭形细胞的比例可将GIST分为梭形细胞型、上皮样细胞型、梭形和上皮样细胞混合型，其中，梭形细胞型最常见。

    2.3  根据目前已发现的GIST相关基因改变可将肿瘤分为3类:(1)c?kjt突变型(80%～85%);(2)PDGFRA突变型(5%～10%);(3)野生型GIST(10%)。

    3  诊  断

    3.1  免疫组化标志物检测  CDll7，CD34，desmin和S?100是诊断胃肠道间质瘤德主要指标[2]。近年来研究发现nestin[3]和 蛋白激酶Ce(PKCe)[4]可作为辅助诊断GIST的新指标，但其研究有待于进一步深入。

    3.2  影像学检查  直肠间质瘤的影像学检查方法主要包括普通钡灌肠、超声(常规超声、腔内超声、超声造影)、纤维内镜、超声内镜、CT、MRI、选择性数字减影血管造影(DSA)乃至正发射断层扫描(PET)等。总体上上述影像检查对间质瘤而言并无特殊性。需要注意的是,在手术切除前了解肿瘤与周围组织脏器的关系, 判断手术切除可能性,以CT、MRI、超声为佳,而在前后观察疗效则以CT、MRI、超声尤其是PET较好,一方面能了解肿瘤负荷的变化,还可以了解肿瘤活性程度的损减与否[5]。

    3.3  良恶性判断  目前国内顾晋[5]认为肿瘤大小和有丝分裂像数目与肿瘤性质有关,而肿瘤坏死、多孔性、肿瘤血管分布等价值并不大, CD117染色强度亦无价值。但如果肿瘤周围组织存在c?kit的基因突变,则高度恶性可能性大。这与国外Miettinen M[6]的研究结果相似。Miettinen M根据肿瘤大小,每50个高倍镜视野下的核分裂像确定GIST良恶性分类：1期(肿瘤直径<2 cm,≤5个核分裂像/50HPF):良性;2期(肿瘤直径2～5 cm,<5个核分裂像/50HPF):低度恶性;3a期(肿瘤直径＞5≤10 cm,≤5个核分裂像/50HPF):中等度恶性;3b期(肿瘤直径>10 cm,≤5个核分裂像/50HPF):高度恶性;4期(肿瘤直径＜2 cm, >5个核分裂像/50HPF) :高度恶性;5期(肿瘤直径2～5 cm,>5个核分裂像/50HPF) :高度恶性;6a期(肿瘤直径>5≤10 cm, >5个核分裂像/50HPF) :高度恶性;6b期(肿瘤直径>10 cm, >5个核分裂像/50HPF):高度恶性。

    3.4  GIST的鉴别诊断  过去以病理形态学为诊断依据，将胃肠道非上皮性梭形或上皮样细胞肿瘤诊断为平滑肌肿瘤或神经源性肿瘤。并依病理特征分为良性和恶性，现在从组织形态、免疫组化、超微结构认识平滑肌肿瘤大多数是GIST。

    3.4.1  平滑肌瘤  仅多见于食管，贲门、胃、小肠、结直肠少见。过去仅从影像与内镜发现胃肠道黏膜下肿物即做出平滑肌瘤临床诊断，实质上大多数是GIST。病理形态瘤细胞稀疏，呈长梭形，富含酸性原纤维，免疫组化肌动蛋白（MSA）、SMA、desmin强阳性，CD34及CD117阴性。

    3.4.2  平滑肌肉瘤  食管、胃、小肠、结直肠均少见，大多数是GIST。从临床诊断方法难以区分平滑肌肉瘤或GIST。病理形态有平滑肌瘤特征并伴有核异型或核分裂相增多则为平滑肌肉瘤，免疫组化表型呈平滑肌肿瘤特点。

    3.4.3  神经鞘瘤  消化道神经鞘瘤极少见，仅占消化道间叶源肿瘤之3%～4%。其中发生于胃及结肠较多，起源于固有肌层，无包膜，瘤细胞呈梭形或上皮样，富含淋巴细胞，浆细胞浸润，S?100强阳性，desmin、CD34、CD117、SMA均阴性。

    4  治  疗

    4.1  外科治疗概况  对于良性GIST，可根据具体情况如肿瘤本身的大小、位置等以及预后相关因素，通过内镜和放射学检查等手段进行个体化的随访观察。对于潜在恶性及恶性的GIST应首选手术切除。也有研究显示GIST是一种侵袭性的肿瘤,其生物学行为很难预测，即使细微的病灶(直径<2cm)以及细胞分裂并不活跃的GIST也可出现远处转移,故许多学者认为尚无真正良性的GIST，所有的GIST都具有远处转移的危险，手术应作为首选治疗措施。目前GIST手术切除的处理原则是对局限性的可切除病变尽可能采取手术切除，且考虑到间质瘤的生物学特性及复发特点，对间质瘤的治疗尤其强调首次、完整切除。GIST的淋巴结转移是非常少见的，文献报告[7～9]GIST病人中,淋巴结转移少于10%,即使出现远处转移或者处于局部进展期孤立性淋巴结转移也不超过5%。故淋巴结的清扫不作为手术治疗常规。

    间质瘤的包膜极易破溃，这与一般胃肠道癌明显不同。由于肿瘤仅有一薄层包膜，且存在一定张力，稍一触碰即破溃，尤其是小肠间质瘤常悬挂于肠壁及系膜上，稍有破溃，无法钳夹及处理，往往只能任其破溃加重，腹腔播散。容易破溃的肿瘤往往在开腹后探查肿瘤时即破溃，因此强调间质瘤原则上并不主张瘤体触摸探查，如认为可以切除，即行非接触性手术切除。手术过程中，也不要触碰肿瘤，避免过度翻动胃壁及肠管、系膜。如肿瘤将破溃，可用纱布垫覆盖肿瘤并缝于胃壁或系膜上，或用生物胶喷洒至肿瘤表面，防止医源性播散。术中对可疑病例也不应切取活检,除非肿瘤不能根治。对于恶性侵袭性生长的GIST,联合脏器切除的扩大切除术应根据病人身体状况尽可能施行,以达到完整切除的目的。此外,对于术中判断恶性潜能高的GIST,在膨胀性生长的过程中肿瘤细胞可突破包膜形成子瘤或播散种植至网膜,故应切除大网膜[10]。

    4.2  肿瘤分子靶向药物治疗  格列卫（伊马替尼）是第一个上市并用于临床的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），也是第一个用于临床治疗恶性肿瘤的细胞信号转导抑制剂（STI）。2002 年 2 月被 FDA批准增加胃肠道间质瘤为其适应证，其疗效也被不少大规模的临床试验所证实。格列卫的主要作用是能选择性地结合于某些相关的酪氨酸激酶受体，如 C?KIT 受体、PDGFRA 受体、BCR?ABL受体及干细胞因子受体SCFR等的三磷酸腺苷结合位点，阻止磷酸基团从三磷酸腺苷向蛋白质底物的转移，使之不能催化底物酪氨酸残基的磷酸化而激活下游效应分子的信号转导，从而抑制细胞增殖而诱导细胞凋亡。Joensuu H[11]应用伊马替尼治疗间质瘤（每日400mg口服）1个月后 MRI证实肿瘤体积缩小52%，PET扫描显示肿瘤活性降低；治疗18个月后患者的肿瘤体积缩小78%。Verweij J[12]研究发现，即使未行无残留性手术切除、手术除后复发或患巨大GIST者(肿瘤直径≥10 cm)，如果伊马替尼应用及时，上述患者仍能得到有效治疗。有报道，大剂量伊马替尼治疗转移性GIST可获得无病生存[13]。同时格列卫最常见的副作用是眶周水肿，另外腹泻、肌痛、乏力、皮疹等也较常见，最严重的毒副作用是胃肠出血及骨髓抑制。但对大多数患者而言，其不良，仅少数需要治疗，安全性相对较好。亦有研究报道单一药物的治疗有可能出现药物抵抗[14];kit激酶结构域l的错义突变与GIST的伊马替尼抗药性有关[15]。而且，伊马替尼在脑部不能达到有效的治疗浓度，治疗期间有脑部复发的报道[16]。

    近年来苏尼替尼成为继伊马替尼之后又一有效药物。在一项针对伊马替尼耐受的GIST患者的Ⅱ期临床试验中,Morgan等[17]评价了本品的给药剂量、疗效和安全性。试验纳入97例伊马替尼失败的GIST患者,按50 mg/kg·d?1, 4/2治疗方案治疗。结果显示: 8%的患者获PR, 70%的患者获SD,且37% SD超过6个月。肿瘤进展期(TTP)和总生存时间分别为7.8和19.8个月。在其Ⅲ期临床试验中[18],共有312例原使用伊马替尼治疗或对伊马替尼不可耐受患者参加,随机分为苏尼替尼组(207例)和安慰剂组(105例)。苏尼替尼组按50mg/kg·d?1,  4/2治疗方案给药。安慰剂组则按RECIST标准处理。结果显示:苏尼替尼可使患者的TTP明显延长,约为6.3个月,而安慰剂组仅为1.5个月。苏尼替尼组的总存活率也显著提高(HR=0.491,P<0.01)。由于苏尼替尼组的TTP较安慰剂组延长了3倍,因此中期分析后允许安慰剂组进展的患者(59例)交叉到苏尼替尼组。进一步分析表明,有10%的患者获得PR。不良反应主要是1或2级的乏力、恶心、口疮、皮肤脱色。美国FDA正是基于这一Ⅲ期随机临床试验结果而快速批准苏尼替尼作为GIST的治疗药物。同时其不良反应主要有全身反应(如乏力、虚弱)、胃肠道反应(如恶心、消化不良、腹泻或口腔黏膜炎)、血液学反应(中性粒细胞减少、血小板减少)以及皮肤反应(如皮炎、皮肤脱色或毛发褪色) [19,20]。

    4.3  外科与分子靶向药物的结合  Rutkowski等[21]报道141例接受伊马替尼治疗的GIST病人, 24例达到部分缓解未能继续保持显效的病人接受了手术治疗,完全切除病灶,其中5例术后停药, 4例复发,其余19例继续服药,只有1例复发。因此认为,接受药物治疗的GIST病人,只要重获手术机会,仍应积极根除病灶,但术后应继续服用药物以降低复发率。

    5  预  后

    通过多个回顾性研究后得出共识，对大多数GIST病例而言,利用肿瘤大小和核分裂像计数可比较准确的预测GIST的临床行为。根据2001年NIH/NCI召集发起的研讨会上关于GIST预后的共识指南将肿瘤分为4组:极低危组(直径<2 cm,<5核分裂像/50HPF)、低危组(直径2～5 cm, <5核分裂像/50HPF)、中危组(直径<5 cm, 5～10核分裂像/50HPF;或直径5～10 cm, <5核分裂像/50HPF)、高危组(直径>5 cm,>5核分裂像/50HPF;或直径>10 cm,>10核分裂像/50HPF)。各危险组的预计中位生存期是:极低危组和低危组>16年,中危组14.2年,高危组3.4年。危险性越高,其恶性潜能和复发危险越高[22]。外科不完全切除的GIST与治愈性手术比较,存活率和生存期明显降低。据报道[23],接受完全切除和不完全切除的GIST病人,其5年存活率分别为42%和8%～9%。另外House [24]对38例c?kit阳性的胃间质瘤进行了11个肿瘤抑制基因甲基化的研究，发现了6个最常见的甲基化基因:MGMT,P16,RASSFIA,E?cadherin,hMLH 和APC。其中E?cadherin是GIST早期复发的一个独立预后指标。部分研究报道影响预后的因素还有：DNA异倍体，PDGFRA突变，C?KIT基因突变，端粒酶活性和粘附分子CD等，但其可靠性至今尚无定论。

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