抗生素骨水泥间隔物在髋膝关节置换后感染的应用

【关键词】  感染

     全髋全膝关节置换术后慢性感染的棘手。目前认为，Ⅱ期翻修术使用抗生素骨水泥间隔物是治疗关节置换术后慢性感染的标准方法。未使用抗生素骨水泥间隔物的Ⅱ期翻修术会造成关节周围软组织挛缩、关节不稳，影响患者术后活动度。关节周围纤维化和软组织平衡的丢失，再次植入假体时困难较大［1］。所以抗生素骨水泥间隔物在临床和实验研究方面都倍受关注，本文就此做一扼要综述。

    1  抗生素骨水泥间隔物的分类

    全髋全膝Ⅱ期翻修术中抗生素骨水泥间隔物基本上分为2型：非关节型(绞锁型或静态型)和关节型(活动型)。  非关节型间隔物可保持局部高浓度的抗生素，同时保留关节间隙。但致股四头肌或外展肌挛缩，瘢痕组织影响术后活动度和骨量丢失。关节型间隔物可允许更大范围的关节活动，改善关节功能，减少瘢痕组织形成，有利于Ⅱ期翻修术中暴露。尽管关节型和非关节型间隔物的差异存在争议，但塑形、匹配良好的关节型间隔物在恢复软组织张力、增加关节活动度方面，结果明显优于非关节型间隔物。对于抗生素骨水泥间隔物的形状和功能方面，仍然存在争议［2］。间隔物可以是商品成品，也可以术中制作；可以完全是骨水泥，或骨水泥全涂层或抗生素骨水泥部分涂层的金属假体［3］。

    2  抗生素在骨水泥间隔物中的应用

    抗生素骨水泥间隔物可在感染部位缓释大剂量抗生素，与单独伞身应用抗生素相比，局部抗生素浓度更高，避免了全身用药的毒副作用，对血液和泌尿系统影响很小［4］。Garvin、Hanssen［5］对29项研究进行Mata分析，发现在全身应用抗生素的同时，抗生素骨水泥未使用组，Ⅰ、Ⅱ期翻修术感染的治愈率分别为58％、82％；抗生素骨水泥使用组，Ⅰ、Ⅱ期翻修术感染的治愈率分别为82％、91％。

    2.1  抗生素的选择

    目前最常使用的抗生素是：妥布霉素、庆大霉素、万古霉素和头孢菌素类。万古霉素对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌有效，庆大霉素对大肠杆菌和假单胞菌属有效，头孢菌素对庆大霉素耐药的细菌有效。大多数假体周围感染为革兰阳性菌所致。联合应用抗生素起到广谱杀菌作用。Koo［6］等报道，在40 g骨水泥中添加2 g万古霉素、2 g庆大霉素和2 g头孢菌素治疗22例感染患者，平均随访41个月，21例患者完全治愈。初次置换时已使用了抗生素骨水泥，Ⅱ期翻修使用抗生素骨水泥间隔物时，应避免使用同一种抗生素，以防细菌产生耐药性。真菌感染在关节置换中罕见并治疗困难，大多数为念珠菌属所致的感染。抗真菌的骨水泥体外研究显示两性霉素B和氟康唑有效，而5-氟胞嘧啶无效［7］。抗生素骨水泥已成功治疗关节置换术后并发的真菌感染［8］。

    2.2  抗生素从骨水泥间隔物中缓释的影响因素

    抗生素从骨水泥中缓释依赖于：抗生素的种类、剂量和数量、骨水泥的孔隙率以及抗生素骨水泥间隔物的表面积［9］。Stevens［10］等在抗生素从Simplex和Palacos骨水泥中缓释的体外研究中发现Palacos具有最佳的释放特性。在一项对40例患者体内抗生素长期缓释的研究中，Masri［11］建议在每40 g骨水泥中至少加入3.6 g妥布霉素和1 g万古霉素才能在感染部位达到有效的药物浓度，术后抗生素有效浓度可保持4个月。2种抗生素联合使用具有协同效应。妥布霉素明显增加万古霉素的释放性能。与真空搅拌技术相比，手工搅拌的抗生素在骨水泥中不能均匀分布，降低了抗生素的缓释率［12］。研究表明骨水泥表面积增加40％，万古霉素的缓释率增加20％。美国FDA证明现有的抗生素骨水泥中仅含有小剂量的抗生素。这些抗生素骨水泥包括，SimplexP含有1 g妥布霉素，SmartSet GHV和MHV含有1 g庆大霉素，PalacosG含有0.85 g庆大霉素。这些抗生素骨水泥可预防性应用于初次全髋全膝置换的高危人群或感染治愈后，假体Ⅱ期植入时使用，但不能治疗已感染假体。对于假体周围的感染，应增加抗生素的剂量和种类以保证局部达到有效药物浓度。

    2.3  生物力学特性的改变

    适量抗生素的加入不影响骨水泥的强度，抗生素的成分和骨水泥的混合方法对间隔物的机械特性产生影响。加入>4.5 g的抗生素可显著降低骨水泥的强度，不适合假体的固定［13］；水剂抗生素可明显降低骨水泥的机械强度，脆性增加，临床上不宜采用［14］。对强度的影响程度取决于加入抗生素在骨水泥中所占的比例。真空搅拌的抗生素骨水泥减少骨水泥中的空泡从而增强机械性能，但会抑制抗生素从骨水泥中的缓释。术中制作的抗生素骨水泥与商品化的抗生素骨水泥相比，机械强度降低了36％；商品化的抗生素骨水泥与未添加抗生素的骨水泥相比，机械强度没有明显差异［15］。目前一致认为，如果考虑到聚乙烯疲劳周期的重要性，每40 g骨水泥中加入2 g抗生素是可以接受的最大安全浓度。

    2.4  骨水泥间隔物中抗生素的剂量

    骨水泥中添加2种抗生素的抗菌效果优于单一抗生素，但对治疗假体感染的抗生素剂量并没有统一标准。报道抗生素的剂量范围从每40 g骨水泥中2.4 g妥布霉素和1 g万古霉素到4.6 g妥布霉素和4 g万古霉素，治疗感染的成功率>90％［16］。但随着抗生素剂量的增加，骨水泥的机械强度下降。文献报道抗生素与骨水泥的最大比例是每40 g骨水泥中加入8 g抗生素，这种抗生素骨水泥仍然可以铸模和塑形［3］。Fehring［17］等采用40 g骨水泥中加入1.2 g妥布霉素治疗假体感染，并取得良好结果。对使用非关节型间隔物和关节型间隔物的患者分别平均随访36、27个月，静态非关节型间隔物组感染治愈率是88％(22／25)，其中3例患者再次感染。关节型间隔物组感染治愈率是93％(14／15)，其中1例患者取出假体后切口持续渗液，最后行关节融合术。治疗假体周围真菌感染具有挑战性。EVans［16］用含有500 mg两性霉素B的骨水泥间隔物成功治愈6例关节置换术后真菌感染的患者。

    2.5  安全因素

    抗生素骨水泥的安全性是无容置疑的。Evans［16］等对54例假体周围感染患者中的44例采用每40 g骨水泥中加入4 g万古霉素和4.6 g妥布霉素治疗，平均随访2年无肾脏、前庭器官和听觉的损害。Springe［4］等研究了大剂量抗生素骨水泥的安全性，认为每40 g骨水泥中加入10.5 g万古霉素和12.5 g庆大霉素是安全的，无急性肾功能不全和其他并发症。然而，van Raaij［18］等报道同时使用含有2 g庆大霉素的240 g骨水泥和含有庆大霉素的7条骨水泥珠链治疗1例83岁女性假体周围感染，并发了急性肾衰竭，原因是血清中庆大霉素浓度较高。而取出间隔物后肾功能恢复正常。Koo［6］等报道有一过性肝功能不全和骨髓抑制并发症。Ceffa［19］等报道2例治疗感染后并发毛霉菌感染。虽然并发症是罕见的，但须认识到这些潜在的危险。

    3  抗生素骨水泥间隔物的临床效果

    3.1  膝关节间隔物的临床效果        非关节型膝关节间隔物与假体无菌松动的翻修术相比，在术后活动度和疼痛方面，使用非关节型间隔物的结果不容乐观。Haddad［20］等报道，对使用PROSTALAC假体(DePuy)的45例患者平均随访48个月，感染的治愈率为91％。Hofmann［21］等报道对50例Ⅱ期全膝翻修术患者在关节型间隔物中使用大剂量抗生素骨水泥(每40 g骨水泥含有4.89 g妥布霉素)，平均随访73个月，优良率为90％，仅有6例发生再次感染。Emerson［22］等比较26例非关节型和22例关节型间隔物的患者(平均随访时间分别为7.5、3.8年)，关节型间隔物和非关节型间隔物再感染率分别为9％、8％。但关节型间隔物患者的平均关节活动度比非关节型间隔物患者大14°。Meek［2］等对47例全膝关节术后并发感染的患者，使用PROSTALAC关节型间隔物，平均随访41个月，通过WOMAC、Oxford?12和SF?12等评价标准证明关节型间隔物可改善关节功能度，感染治愈率为96％，其中有2例患者再次感染。Calton［23］等报道24例全膝关节置换术后并发感染，使用非关节型间隔物治疗后，60％的患者关节周围瘢痕形成、关节囊挛缩和骨缺损，胫骨、股骨平均有6.2mm和12.8 mm的骨缺损，并伴有间隔物内陷和移位。作者认为间隔物在髓腔内加长可预防移位。间隔物足够的厚度可保持内外侧副韧带的张力，预防挛缩。足够宽的表面积覆盖骨皮质可预防间隔物下陷。Durbhakula［24］等报道采用真空注射硅树脂铸模做成的抗生素骨水泥Ⅱ期翻修术治疗24例感染患者，平均随访33个月，感染治愈率为92％。MacAvoy和Ries［25］等设计了一种膝关节“球窝”型间隔物，适用于膝关节大块骨缺损和关节不稳。对12例感染患者平均随访28个月，9例治愈。植入间隔物后患者均可下地行走，末次随访时膝关节平均屈曲度为98°  (45°～135°)。Ⅱ期植入假体后，膝关节的平均活动度为79°(40°～100°)。

    3.2  髋关节间隔物的临床效果

    Wentworth［26］等使用PROSTALAC髋关节系统治疗116例患者，术中组织培养未见微生物生长，成功率为83％。Younger［27］等报道使用PROSTALAC髋关节系统，48例患者术后平均随访63个月，感染治愈率为94％。Durbhakula［28］等报道内部使用Rush针作为支架，外部使用可重复使用的硅树脂或金属铸模作为关节型髋关节间隔物，20例患者平均随访38个月无感染的发生。Yamamoto［29］等报道使用直径2 mm弯曲克氏针作为内支架，  17例患者平均随访3.2年无感染的发生，但其中1例发生假体周围骨折，1例脱位。

    Schoellner［30］等报道，  内有金属支架的骨水泥柄能够部分负重。对5个由双股克氏针做成的间隔物进行力学测试，从近端到末端给予20 N／s的持续压力，  当压力达到1550 N时，  间隔物折断。Leunig［31］等术中将庆大霉素骨水泥放置在股骨颈部位或髓腔内，在骨水泥凝固之前，将钢板或(和)螺钉和骨水泥固定在一起，起辅助固定作用，12例患者平均随访2.2年，感染完全治愈。但是有5例脱位，1例骨折，显示这种植入物的缺点。Barrack［32］等使用髓内钉作为内支架，12例患者随访2年，无骨折、脱位和感染等并发症。选择髓内钉的优点是便于选择合适的长度和直径，允许外科医生制作出一系列长度和偏心距不同的假体。相对于价格较高的商品化的髋关节间隔物，这一技术是不错的选择。

    4  总  结

    Ⅱ期翻修术是髋膝关节置换术后晚期慢性感染的金标准。抗生素骨水泥间隔物在Ⅱ期翻修术中的应用取得了肯定的效果，但间隔物的选择受多种因素影响。抗生素骨水泥间隔物在关节翻修术中的应用有逐渐增多的趋势，但仍有几个未解决的问题值得关注。首先，以任何形式使用的抗生素都可能产生耐药性，而抗生素骨水泥的低浓度长期释放更令其值得重视；其次，随着添加抗生素种类的增多，抗生素的过敏也需注意，而且一旦发生处理很困难；再次，作为一个药物缓释系统，抗生素骨水泥中抗生素的释放仍难控制，影响因素众多，药物释放与固化骨水泥强度之间需很好平衡；最后，抗生素骨水泥产品价格较高，无疑增加了医疗开支。

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