子宫内膜异位灶恶变与雌激素的关系
【关键词】 雌激素
子宫内膜组织出现在子宫体以外的部位称为子宫内膜异位症(endometrisid,EM)。EM属于良性病变，异位内膜也极少发生恶变，但其浸润、种植、远处转移、与周围组织的严重粘连、对其他器官侵袭和破坏的生物学行为却与恶性病变极其相似。近年来随着雌激素应用的不断增多及不断增多的EM恶变病例的报道，雌激素与EM恶变的关系逐渐受重视，本文将就子宫内膜异位灶恶变与雌激素的关系进行综述。
1 EM中雌激素的来源
与子宫内膜癌、卵巢癌、子宫平滑肌瘤等疾病一样，EM是雌激素依赖型疾病，其雌激素来源于卵巢产生的雌二醇和局部组织合成的雌激素，尤以后者为主。Takahashi等[1]测量子宫内膜异位症、子宫腺肌病和正常人的月经期时外周血和经血中的雌激素水平，发现外周血中的雌激素水平差异没有统计学上的意义，但是经血中的雌二醇水平在子宫腺肌病患者最高，其次为子宫内膜异位症患者，而正常妇女最低，说明这些疾病与雌激素有关，而且主要由局部雌激素的产生而引起。而这种局部异常增高的雌激素可促使良性的异位内膜组织的不典型增生乃至恶变。
异位内膜恶变前在组织学上已有明显变化，表现为结构上的异型性。研究发现[2]，子宫腺肌病患者异位内膜腺上皮的分化程度较增殖期子宫内膜差，胞浆内细胞器的分子结构与子宫内膜癌有些相似，故认为子宫内膜癌与子宫腺肌病可能有相似的刺激因子，如雌激素，子宫腺肌病病灶中腺体的改变可能是异位子宫内膜的癌前病变。
2 雌激素对EM恶变的作用
雌激素的作用是通过与靶器官上雌激素受体的结合而实现的，其作用受孕激素及其受体的影响。正常子宫内膜在分泌期雌、孕激素受体出现生理性的降调节，而在异位内膜病灶中这种降调节作用消失。有研究发现整个月经周期中异位内膜增殖细胞核抗原的表达明显高于在位内膜，这种差异在分泌期尤其明显，分泌期在位内膜细胞的增生受到抑制，而异位内膜细胞增生依然持续[3]。异位内膜失去了在位内膜的周期性改变，即使绝经后的异位内膜也不表现萎缩改变，而为增生性变化。而这种持续性的增生性改变可引起异位内膜的恶变。也有研究发现子宫内膜Bcl?2的表达受雌、孕激素调节，子宫内膜腺上皮Bcl?2的表达与PR、ER的表达密切相关。Bcl?2基因是一种细胞调亡抑制基因，属癌基因的一种，Bcl?2的过度表达可减少细胞死亡而引起细胞增殖性改变或肿瘤发生。
赵涌、李园园等[4]观察63例卵巢宫内膜癌（其中8例合并EM），发现ER、PR、Ps2蛋白表达阳性率分别为38.1％（24/63）、46.3％（26/63）和25.4％（26/63）,证实了卵巢宫内膜样腺癌中的激素受体及相关蛋白的存在，由于雌激素与细胞核上的受体蛋白结合后会产生与分化及增殖有关的细胞因子，引起细胞增生，因此较高水平的雌激素对上皮反复的刺激对肿瘤的发生可能起一定的作用。有研究发现[5]，整个月经周期中异位内膜增殖细胞核抗原的表达明显高于在位内膜，这种差异在分泌期尤为明显，并且这种差异可能与雌激素的影响有关。而增殖细胞抗原的异常高表达与恶性肿瘤的发生有关。
3 与雌激素相关抑癌基因PTEN在EM恶变中
的作用
PETN基因即第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因[6]，又名MMAC1或EEP1,是1997年发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因，也是继P53之后发现的在人类基因中突变率最高的基因[7]。2000年，NaKaKo等[8]检测了20例卵巢子宫内膜样癌，24例透明细胞癌及34例卵巢内不典型子宫内膜异位症患者的子宫内膜标本后发现，3类患者10q23.3位点的杂和性缺失（LOH）的发生率分别为42.1％、27.3％和56.5％，PTEN基因在第5和第6位外显子处发生了移码突变，突变率分别为20.0％、8.3％和20.6％，在异位子宫内膜来源的肿瘤中，多数可在异位内膜部分和癌组织中同时检出LOH和PTEN突变，而并无样本只在EMs病变处检出LOH和PTEN突变。这意味着PTEN抑癌基因的失活是卵巢子宫内膜样癌、透明细胞癌及不典型子宫内膜异位症相似的癌变机制，并且可能是EM恶变的机制。
抑癌基因PTEN的表达与雌激素水平有着密切的关系，Mutter[9]等用免疫组化检测子宫内膜组织包括正常增生期，结果显示PTEN蛋白表达增生期高于分泌期，他还发现[10]高雌激素水平下的子宫内膜中PTEN表达缺失，7例样本中2例在PTEN阳性区散在分布有PTEN表达阴性的腺体，而病理检查发现，PTEN表达阴性的腺体均发生了癌或癌前病变。
此外，PTEN可以降低PIP3的浓度从而抑制PI3K信号传导途径中的一系列激酶，阻止细胞进入细胞周期，促进细胞调亡。乳腺中雌激素促进ER?α和质膜上PI3激酶发生作用，导致PIP3的产生，其作用可由PTEN来拮抗，假定子宫内膜与乳腺中ER的行为方式相似，那么PTEN基因突变和PI3K调节通路的缺失可使异位内膜细胞对雌激素的刺激更敏感。
4 EM恶变与雌激素替代疗法
近年来，越来越多的报道雌激素替代疗法引起子宫内膜异位灶的恶变。Salerno等[11]报道了1例因双侧卵巢浆液性囊腺瘤、右侧卵巢黄体囊肿并出血及子宫肌瘤的病人接受全子宫切除术＋双附件切除术，术后予单一的雌激素替代疗法5年，术后8年发生盆腔内异症及输尿管周围的内异症癌肉瘤样变伴鳞状上皮化生。该例患者无内异症病史，行全子宫切除术＋双附件切除术后发生的内异症及其恶变考虑与雌激素的使用有密切的联系。
近年不断有因乳腺癌服用他莫西芬而产生各种内膜增生灶及EM各种增生性改变的报道，Okugama等[12]报道1例67岁患有乳腺癌的老年妇女服用他莫西芬4年后发现左侧卵巢肿瘤，术后诊断为子宫内膜异位症癌肉瘤样变，组织学上可见从子宫内膜异位到异位内膜不典型增生到最后恶变。故即使在绝经状态，他莫西芬也可能引起子宫内膜异位病变发生不典型增生以致癌变。他莫西芬是抗雌激素药，但对女性生殖器官具有弱雌激素作用，进一步证实了雌激素在EM恶变中的作用。
Lavery等[13]研究发现，无拮抗性雌激素的替代可导致残留的子宫内膜异位病灶恶性转化，提示过渡的雌激素刺激可诱发异位内膜的恶变。Benoit等[14]复习亦指出，在许多病例中，激素在EM恶变的发病机制中起着一定的作用，肥胖病人使用单纯性雌激素治疗会大大提高其性腺外EM恶变的几率。Leiserowitz等[15]报道27例与EM恶变有关的病例中10例发生于卵巢外，这10例中6例病人使用了无拮抗的单一雌激素替代疗法，并且这6例病人的EM恶变全部发生于性腺外。近年更是有全子宫及双附件切除术后给予无拮抗的雌激素替代疗法后发生性腺外EM恶变的报道[16]。这些报道说明EM的发生及恶变可能与外源性雌激素的运用有着紧密的联系。并且对于已行全子宫切除术＋双附件切除术的病人，虽然雌激素作用的主要靶器官已被切除，但因为雌激素受体分布于机体全身的组织中，所以，异位症手术后应继续应用孕激素、达那唑或促性腺激素释放激素激动剂，以消灭残余病灶。既往有子宫内膜异位症病史的妇女，即使已绝经，如已切除子宫，用雌激素替代治疗的同时，应加用孕激素。
综上所述，目前认为子宫内膜异位症的恶变与雌激素有着密切的关系，但其确切机制尚不清楚，故对EM患者（即使已行全子宫切除＋双附件切除术）行雌激素替代疗法时，需严格掌握指针并加用孕激素以减少恶变的发生，增加随访频度。
【文献】
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