n?3多不饱和脂肪酸研究进展

【关键词】  维生素

    脂肪酸与维生素、氨基酸一样，是人体必需的营养素，尤其是不饱和脂肪酸具有广泛而重要的生物学功能。根据不饱和脂肪酸分子的甲基端起第一个不饱和双键所联结的碳原子在碳链中的位置不同，分为n?3、n?6、n?7、 n?9等, 其中具有重要生物学功能的通常是n?3组和n?6组。n?3多不饱和脂肪酸(polyunsaturaed fatty acids，PUFAs)属长链不饱和脂肪酸(长链具有18～22个碳原子)，主要包括二十碳五烯酸(eicosapetaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaeoic，DHA)。n?3 PUFAs主要来源于海洋生物或深海鱼类，如沙丁鱼、鲑鱼、青鱼、鲭鱼等。n?3 PUFAs在人体不能合成，可由鱼肉和鱼油直接供给，也可由摄入的α?亚麻酸(alpha?linolenic acid，ALA)转变而来。

    目前，n?3 PUFAs的研究已成为营养生化研究热点之一，从基础到临床，内容包括如调控基因表达、维持细胞因子和脂蛋白平衡、抗心血管疾病、促进生长发育等。

    1  对免疫功能的影响

    研究发现，n?3 PUFAs可以抑制机体的免疫功能，对多种免疫细胞的功能具有调节作用[1]。①对中性粒细胞功能的影响。给志愿者每天口服小剂量的EPA和DHA，4周后其中性粒细胞磷脂EPA和DHA的含量即可明显上升，但对中性粒细胞的趋化作用和过氧化物的生成量无明显的影响[2]。②对T淋巴细胞功能的影响。Arrington等[3]通过离体和载体试验发现，DHA可以明显抑制T细胞IL?2的分泌。有人利用高表达TCR的转基因小鼠的T细胞，来观察不饱和脂肪酸对淋巴细胞的影响，结果发现n?3 PUFAs可以明显降低抗原特异性的CD4 T淋巴细胞的增生性反应(下降50%)和IL?2产量(下降33%)，而对非特异性T淋巴细胞的增生性反应和IL?2产生无明显影响[4]。McMurray DN等发现富含DHA/EPA的食物可以抑制有丝分裂素诱导的T细胞增生和抗原特异性的迟发型过敏性反应，并发现这种抑制作用与细胞内第二信使二酰基甘油和神经酰胺的下降有关[5]。③对树突状细胞功能的影响。Sanderson P等发现n?3 PUFAs明显下调大鼠树突状细胞的CD18、CD54、CD11a及MHC等表型，抗原呈递功能也受到明显影响[6]。④对单核?巨噬细胞功能的影响。Mayer等[7]发现n?3 PUFAs的输注可以明显提高血浆中游离脂肪酸和单核细胞脂质池中n?3和n?6的比例，明显抑制单核细胞在受到内毒素刺激时TNF?a、IL?1、IL?6和IL?8等细胞因子的释放。Hughes等[8]发现，n?3 PUFAs可以分别在体外和体内抑制激活的单核细胞表达HLA?DR，HLA?DP和ICAM?1等功能分子，从而影响单核细胞的抗原呈递功能。

    2  对恶性肿瘤的作用

    流行病学资料显示，恶性肿瘤的发生与摄入脂肪的种类和数量关系密切，饱和脂肪酸和动物脂肪的高摄入会增加患结肠癌、乳腺癌、前列腺癌的危险性，而经常食用富含n?3 PUFAs的深海鱼及其他海产品的人群发生恶性肿瘤的危险性明显降低。实验研究也发现，n?3 PUFAs能抑制肿瘤的生长、侵袭及转移，增强某些抗癌药物的疗效，改善癌性恶病质状况，延长荷瘤宿主的生存时间[9,10]。n?3 PUFAs抑制肿瘤的生长主要作用于以下几个方面：①影响生物膜的构成和功能。PUFAs是构成生物膜的重要结构脂肪酸，膜磷脂中n?3/n?6的比例是否恰当直接影响着生物膜的正常活性和生理功能。Pratt VC等研究发现，进展期肿瘤患者的血浆磷脂和结构脂肪酸明显处于低水平(<正常值的30%)，n?3 PUFAs含量显著降低，而n?6 PUFAs含量异常增高，血浆和细胞的n?3/n?6总比例下降[11]。而n?3/n?6比例升高能增加肿瘤细胞膜的流动性，使细胞毒药物向细胞内的扩散增加，引起药物在细胞内聚集，增强肿瘤化疗的敏感性。同时，膜磷脂中n?3/n?6比例的增加会改变肿瘤细胞膜生物特性，降低肿瘤细胞的侵袭转移能力，也影响膜表面酶活性、受体表达及离子通道的功能，使肿瘤细胞内蛋白质代谢、信号转导和细胞周期调控等过程受到干扰或阻滞[12]。②影响转录因子活性，信号转导和基因表达。核转录因子 kβ (NF?kβ )参与细胞因子基因表达、黏附、凋亡和致癌作用，NF?kβ 的激活在肿瘤生长中起重要作用[13]。Novak TE等研究发现n?3 PUFAs能显著抑制鼠巨噬细胞NF?kβ 的活化，同时抑制细胞RNA信息素和肿瘤坏死因子 的表达[14]。③改变雌激素代谢而抑制肿瘤的生长。雌激素能增加乳腺癌和某些促黑激素依赖肿瘤的发生率。

    3  降低心血管疾病危险

    n?3 PUFAs中DHA经口服吸收后，迅速进入细胞膜，成为膜磷脂的基本成分，膜磷脂中花生四烯酸(AA)含量减少，因而对血小板聚集有强烈作用的TXA2的生成也减少；EPA和DHA参与前列腺素合成代谢，对血小板有强抑制作用的前列环素I3(PGI3)的产生增加。据国外最新的流行病学和临床试验提供的数据，n?3 PUFAs的摄取量和CHD发病率呈负相关，40～80岁的男性摄取较多鱼肉可降低心脏猝死的危险[15]，其中一项研究报告指出，鱼类摄食量与心源性猝死下降相关。报告对22 000例男性进行了为期20年的跟踪研究，针对健康男性及心血管疾病猝死男性病例进行分析，结果无论是在对年龄和吸烟状态进行标准的分析中，还是在多元变量分析中，n?3 PUFAs的水平都与猝死危险呈显著负相关[16]。Brouwer IA根据临床试验发现n?3 PUFAs可降低冠心病的死亡率，但是增加了前列腺癌的危险[17]。

    4  抗炎作用

    n?3 PUFAs调节炎症反应的机制目前不十分清楚,可能包括：①影响类二十碳烷酸化合物(eicosanoids)的合成[18]；②使膜脂成分发生改变，影响膜流动性和某些酶活性以及激素与受体的结合和信号的传递；③调控基因的表达；④影响脂质代谢等。正常饮食中n?3 PUFAs含量较高，花生四烯酸经环加氧酶和脂氧合酶途径代谢生成具有广泛生物性的前列腺素(PG2)、白三烯(LT4)和血栓素(TXA2)，总体表现为强的亲炎性和亲凝集性。而加入丰富的n?3 PUFAs可能置换膜上的AA，使AA合成的类二十碳烷酸化合物减少。EPA可与AA竞争环加氧酶和脂氧合酶，产生具有弱生物活性PG3和LT5等。DHA虽不是环加氧酶和脂氧合酶的底物，但确实也可抑制AA合成类二十碳烷酸化合物，它是通过抑制膜上AA的释放而实现的 。血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)是另一种脂质起源的炎症介质，除了激活血小板之外，还能明显增加血管的通透性，促进白细胞聚集和粘附，刺激细胞合成其他炎症介质(特别是PG和LT等)。EPA还可通过抑制PAF，降低微血管的通透性，防止出现过度的炎症反应[19]。

    5  外科免疫营养支持

    n?3 PUFAs是细胞膜的主要成分，可以维持胞膜的流动性，参与大多数细胞的生物过程，临床将其作为长链或中长链脂肪乳剂的添加剂。Robert等[20]对含鱼油的饮食(添加饮食组，其主要成分为精氨酸、核苷酸及n?3 PUFAs)和不包含鱼油的饮食(标准饮食组)用于ICU(intensive care unit)患者的肠内营养进行比较，通过前瞻性、随机、双盲、多中心临床试验，结果显示，患者对2组方案均呈现较好的耐受性，并发感染减少。但在应用4天和7天后，免疫学观察分析发现，标准饮食组的患者血浆中亚麻酸浓度较高(P<0.01)，而添加饮食组患者血浆中的EPA 和DHA 的浓度较高(P<0.01)，在接受了同样剂量营养饮食后发现，添加饮食组的患者住院天数减少了8天(P<0.05)，其中伴有陈旧性败血症患者的住院日缩短11.5天，获得感染的机会明显降低(P<0.05)。提示含有n?3 PUFAs的肠内营养是安全的，患者耐受性较好，对伴有败血症的患者，含鱼油的饮食可明显缩短住院日，降低感染率和死亡率。Andoh A[21]等研究发现n?3PUFAs可抑制由三硝基苯磺酸引起的炎性肠炎IL?6的表达而作为肠外营养取得较好效果。

    6  其他治疗作用

    n?3 PUFAs对糖尿病有治疗的作用。实验研究发现n?3 PUFAs增加大鼠[22]和Ⅱ型糖尿病人胰岛素的敏感性。

    n?3 PUFAs对其他精神疾病也有治疗作用。一组双盲试验研究发现，n?3 PUFAs在预防双相躁狂精神病方面有明显的治疗效果而且无明显不良反应[23]。Peet等[24]应用双盲法对精神分裂症患者进行了观察，发现EPA对精神分裂症的改善明显优于DHA和对照组，研究结束时，对照组12例患者需全部服用抗精神病药，而治疗组的14例中只有8例服用抗精神病药。

    n?3 PUFAs还有改善脑功能、开发婴儿智力、抗衰老以及维持脑的高级功能等作用。n?3 PUFAs特别是DHA是人脑和视网膜脂质的主要组成部分，它的缺乏可导致学习能力低下，影响视力。目前，研究DHA对婴幼儿智力发育的影响和对早老性痴呆症的预防及治疗作用是国内外研究热点之一。

【】
  [1]Cleland LG，James MJ，Proudman SM．The role of fish oils in the treatment of rheumatoid arthritis[J]．Drugs, 2003, 63(9): 845

[2]Healy DA，Wallace FA，Miles EA，et a1．Effect of low?to?moderate amounts of dietary fish oil on neutrophil lipid composition and function[J]．Lipids，2000, 35(7): 763

[3]Arrington JL，McMurray DN，Switzer KC，et a1．Docosahexaenoic Acid Suppresses Function of the CD28 Costimulatory Membrane Receptor in Primary Murine and Jurkat T Cells[J]．J Nutr，2001，l3l(4)：1147

[4]Pompes LJ,Fritsche KL．Antigen?driven routine CD4 T lymphocyte proliferation an d interleukin?2 production are diminished by dietary(n?3)polyunsaturated fatty acids[J]．J Nutr，2002，132(11)：3293

[5]McMurray DN，Jolly CA，Chapkin RS．Effects of dietary n?3 fatty acids on T cell activation and T cell receptor mediated signaling in a murine model[J]．J Infect Dis，2000，182(1)：103

[6]Sanderson P，Macpherson GG，Jenkins CH,et a1．Dietary fish oil diminishes the an tigen presentation activity of rat dendritic cells [J]．J Leuk Biol，1997，62(11)：771

[7]Mayer K，Meyer S，Reinholz·Muhly M,et a1．Short?time infusion of fish oil?based lipid emulsions，approved for parenteral nutrition，reduces monocyte proinflammatory cytokine generation and adhesive interaction with endothelium in humans[J]．J Immunol，2003，171(9)：4837

[8]Hughes DA．Pinder AC．n?3 polyunsaturated fatty acids inhibit the antigen?presenting function of human monocytes[J]．Am J Clin Nutr,2000,71(1)：357

[9]Yam D, Peled A, Shinitzky M.Suppression of tumor growth and metastasis by dietary fish oil combined with vitamins E and C and cisplatin[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2001,47(1): 34

[10]Bhattacharya A, Lawrence RA, Krishnan A，et al. Effect of dietary n?3 and n?6 oils with and without food restriction on activity of antioxidant enzymes and lipid peroxidation in livers of cyclophosphamide treated autoimmune?prone NZB/W female mice[J].Am J Coll Nutr，2003,22(5):388

[11]Pratt VC, Watanabe S, Bruera E,et al. Plasma and neutrophil fatty acid composition in advanced cancer patients and response to fish oil supplementation[J].Br J Cancer, 2002，87(12):1370

[12]Larsson SC, Kumlin M, Ingelman?Sundberg M,et al.Dietary long?chain n?3 fatty acids for the prevention of cancer: a review of potential mechanisms[J]. Am J Clin Nutr,2004，79(6):935

[13]Schwartz SA, Hernandez A, Mark E B. The role of NF?kappaB/IkappaB proteins in cancer: implications for novel treatment strategies[J]. Surg Oncol，1999;8:143

[14]Novak TE, Babcock TA, Jho DH,et al. NF?kappa B inhibition by omega?3 fatty acids modulates LPS?stimulated macrophage TNF?alpha transcription[J]. Am J Physiol，2003，284:L84

[15]Bucher HC，Hengstler P，Schindler C,et a1．Omega?3 polyunsaturated fatty acids in coronary heart disease：a meta?analysis of randomized controlled trials[J]．Am J Med，2002，112(4)：298

[16]Albert CM ，Campos H，Stampfer MJ,et a1．Blood levels of long?chain n?3 fatty acids and the risk of sudden death[J]．N Engl J Med，2002，345(15)：1113

[17]Brouwer IA, Katan MB, Zock PL.Dietary alpha?linolenic acid is associated with reduced risk of fatal coronary heart disease, but increased prostate cancer risk: a meta?analysis[J]. J Nutr，2004 ，134(4):919

[18]Wong KW.Clinical efficacy of n?3 fatty acid supplementation in patients with asthma[J]. J Am Diet Assoc，2005，105(1):98

[19]Song C, Leonard BE, Horrobin DF.Dietary ethyl?eicosapentaenoic acid but not soybean oil reverses central interleukin?1?induced changes in behavior, corticosterone and immune response in rats[J]. Stress，2004，7(1):43

[20]Robert H, Bower MD, Frank B,et a1．Early enteral administration of a formula supplemented with arginine,nucleotides, and fish oil in intensive care unit patients：Results of a multicenter，prospective，randomized，clinical trial[J].Crit Care Med,1995,23(3):436

[21]Andoh A, Tsujikawa T, Ishizuka I,et al. N?3 fatty acid?rich diet prevents early response of interleukin?6 elevation in trinitrobenzene sulfonic acid?induced enteritis. Int J Mol Med，2003，12(5):721

[22]Minami A, Ishimura N, Sakamoto S, et al. Effect of eicosapentaenoic acid ethyl ester v. oleic acid–rich safflower oil on insulin resistance in type 2 diabetic model rats with hypertriacylglycerolaemia[J].Br J Nutr，2002，87:157

[23]Nemets B,Stahl Z.Addition of omega?3 fatty acid to maintenance medication treatment for recurrent unipolar depressive disorder[J]．Am J Psychiatry，2002，159(3)：477

[24]Per M, Brind J, Ramchand CN, et a1. Two double?blind placebocontrolled pilot studies of eicosape?ntaenoic acid in the treatment of schizophrenia[J]．SchizophrRes，2001，49(3)：243