阿霉素心脏毒性防治研究进展
【关键词】 阿霉素
阿霉素（adriamycin, ADR）是从松链丝菌浅灰色变株(Str.peucetius?var.caseus)提取的蒽环类抗生素，它嵌入DNA碱基对之间，并紧密结合到DNA上，阻止DNA依赖性RNA多聚酶的作用，干扰转录过程，抑制RNA的生成，也能阻止DNA的复制[1],属细胞周期非特异性药物，S期细胞对它更为敏感。ADR抗癌作用强，化疗指数较高，临床上广泛应用于各种恶性肿瘤[2]。与大多数抗肿瘤药物相同，ADR不良反应较多，最严重的是剂量依赖性心脏毒性，不仅影响了患者的生存质量，而且使ADR的应用受到限制[3]。
1 ADR心脏毒性机理
①ADR与心肌的亲和力明显高于身体其他组织，使得心肌更易受到损害[4]。ADR进入心肌后，被微粒体NADHP?P450还原酶和线粒体NADH氧化还原酶催化为半醌代谢物[5]，直接损伤细胞核和细胞成分，引起细胞损伤。此外，半醌代谢物可将传递给氧分子和水,使其变成超氧阴离子和超氧化自由基，如超氧化物氢氧根，过氧化氢和活性羟基。它们一方面损伤活细胞中的生物大分子物质如酶和核酸，引起细胞膜脂质和蛋白的氧化，心肌细胞结构和功能的改变，包括心脏的舒张和收缩功能障碍，增加左室舒张末期血压[6]；另一方面ADR调整细胞支架和蛋白粘连引起细胞分离。磷酸铁在非酶途径中起主要作用，ADR可与铁离子共同作用，形成ADR?Fe3+复合体，产生自由基（OFR），导致心肌亚细胞结构的各种改变，包括心肌纤维的缓慢丢失及心肌细胞胞浆空泡形成，据报告铁是引起组织细胞损伤的主要因素[7]。②正常情况下，细胞中存在着完整的抗OFR酶系统，如谷胱甘肽过氧化物酶（GSH?px）、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)及过氧化物酶(POD),它们通过各自的反应清除OFR，使细胞免受损伤。ADR使心肌细胞内负责清除OFR的内源性抗氧化剂活性降低，不能有效地保护心肌细胞免受OFR的损伤[8,9]。③ADR使心肌中Ca2+浓度升高，与心肌形态学改变有良好相关性，且早于心肌形态学的改变，提示Ca2+浓度升高参与了心肌的损伤。同时Fu J等发现Ca2+ 可刺激NADPH的氧化作用而加重心肌的损伤[10]。体外细胞实验显示，心肌细胞肌浆网损害发生在给药14h，肌浆网内钙离子平衡失调，ADR通过限制肌浆网钙离子的摄入或增加肌浆网膜的渗透性，允许钙离子被动释放,对肌浆网的损伤呈现剂量和时间依赖性[11]。④ADR抑制心肌细胞的脱氧核糖核酸、核糖核酸及蛋白质的合成，并且这种抑制作用与具有抗脂质过氧化作用的酶如GSH?px的活性降低密切相关，提示ADR引发的脂质过氧化反应增强参与这种抑制作用。Zima T等发现ADR能降低对氨基酸的识别能力而使心肌Sb蛋白合成明显减少[12]。⑤线粒体在心肌细胞的能量代谢中起重要作用,其摄取Ca2+的速度很慢,但存储量很大,是调节细胞内Ca2+浓度的主要细胞器之一。研究表明ADR通过一种特异性的线粒体通透性转运阻滞剂环孢菌素A作用于钙释放通道而破坏线粒体内钙离子的调节作用[13,14]。Zhou S等发现ADR抑制心肌的腺苷酸环化酶活性,使心肌细胞内环磷酸腺苷水平降低,细胞能量缺乏,线粒体肿胀融解，不可逆性损害其功能 [15]。⑥近年来研究揭示迟发性进展性ADR心脏毒性与心肌基因改变有关，Akimoto等研究表明ADR诱导心肌特异性ａ?action表达明显降低，体外细胞实验发现ADR能插入DNA并与C?myc基因上游增加子,抑制拓扑异构酶Ⅱ作用，影响心肌基因转录水平表达[16，17]。ADR通过产生大量的干扰素，肿瘤坏死因子，Fasl蛋白，增加Bax/Bcl?2的比例介导心肌细胞凋亡[18]。
2 ADR心脏毒性危险因素
①累积剂量：ADR累积剂量是最显著的危险因素，可致左室功能异常；②ADR注射速度：在接受快速静脉注射患者出现明显的射血分数减少和ORS电压降低，而缓慢静脉滴注则减轻心脏毒性，亦有研究者担心缓慢静脉注射虽然可以降低血中峰浓度，但是心肌细胞与ADR接触时间延长，增加心肌细胞受损程度；③年龄：对于同一累积使用剂量，年龄越小者出现ADR心脏毒性倾向越大，尤其是儿童更易受到ADR诱导的心肌损害[19，20]；④随访时间：延长接受ADR治疗后患者随访时间，能发现更多心脏毒性患者，所以长时间随访显得尤为重要[21]；⑤性别：女性患者较男性患者更易出现ADR心脏毒性改变，可能与男女体内物质组成差异改变ADR分布和代谢有关，由于女性单位体表面积脂肪含量较男性高，造成女性ADR清除率减低，导致ADR在非脂肪组织累积增加；⑥放疗：在纵隔放疗结合ADR治疗组与ADR单纯治疗组比较，放疗增加ADR心脏毒性的发生；⑦其它危险因素：包括联合化疗，临床研究表明ADR与紫杉萜(docetaxel，DOC)联合用药对于胸腔肿瘤有很好的疗效，但同时也增加了心脏毒性，To H等研究发现，ADR于DOC注射12h后给药与两者同时注射给药相比，不仅能更好的抑制肿瘤生长的速度，同时能减少因心脏毒性而死亡的人数[22]。
3 ADR心脏毒性表现
①急性心脏毒性见于用药早期，主要表现为心电图的改变，如低电压、T波改变、S?T段下降、Q?T延长及窦性心动过速等。急性心脏毒性反应短暂可逆，停药后可恢复正常，但发生率高，尤其易发生在单次大剂量静脉给药时，一般不影响继续用药，不以此作为停药指针。该反应与总剂量关系不密切；②早发慢性进展性心脏毒性，见于用药后1年内；③迟发慢性进展性心脏毒性发生率仅1％～2％，常发生在治疗后数年，主要是左心功能受损，严重者可致急性进行性心力衰竭，病死率可高达30％～50％，目前尚缺乏有效的治疗方法。慢性心脏毒性反应发生与ADR的累积剂量密切相关。研究表明，当ADR的总量超过400mg/m2时，约有1％病人出现心肌病变，引起急性心力衰竭；当ADR的累积总量大于550mg/m2时，心力衰竭的发生率超过4％,死亡率可达20％，此为给药上限剂量；当ADR的累积总量大于600mg/m2时，心力衰竭的发生率达36％[23]。
4 ADR心脏毒性反应的防治
ADR治疗期间及治疗后的定期检测心脏功能显得更加重要，以便做到及早发现、尽早停药。ADR所致心肌病的特征在于治疗完成后心肌功能基本恢复正常，但在随访后多年的潜伏期后发生心肌病，所以ADR治疗患者需终身监测心功能。目前检测ADR心脏毒性反应的方法：①ECG:呈多样化改变，但缺乏特异性；②同位素心脏血池显象；③生化指标（如心肌酶谱）检测；④心肌及心内膜活检最可靠；⑤放射性铟标记抗肌浆球蛋白单抗的心血管造影术对心肌坏死具有高度敏感性；⑥放射性标记去甲肾上腺素类似物对心肌神经完整性和心肌功能具有高度敏感性，缺乏特异性。⑦Koh E等发现血浆中的脑促尿钠排泄胎(brain natriuretic peptide，BNP)和血清中的肌钙蛋白T(troponin T，TnT)，尤其是TnT的浓度更能较早反映ADR的心脏毒性[24]。
治疗ADR心脏毒性手段包括：①减少累积剂量，使用ADR类似物如表阿霉素、柔红霉素等，与其它抗肿瘤药物如顺铂等联合应用治疗不同类型肿瘤或者控制ADR累积量在550mg/m2以下；②选择最佳给药方式，如应用脂质体阿霉素，脂质体在体内主要被吞噬细胞摄取，减轻对正常功能细胞直接损害，由于心肌细胞的吞噬能力较弱，故ADR较少进入心肌，减少心肌病发生，脂质体载药后可降低ADR的毒性并保留药物的抗肿瘤活性；报道ADR分次给药可降低心脏毒性，但不减少疗效，ADR96h持续静脉输注的心脏毒性要明显低于静脉推注[25]。③长期随访，以便早期发现ADR心脏毒性发生患者。④药物治疗。抗氧化剂：VitE是目前最好的心肌保护药物，它可增加心肌抗氧化作用，也可使蒽环类抗生素引起的脂质过氧化减轻[26]。相同的这类药物还有β胡萝卜素、丙丁酚（结构与VitE相似）等铁离子的螯合剂：右旋丙二胺（dexrazoxan，ICRF?187）能置换铁?恩环类复合物中的铁，并与铁络和抑制自由基的产生，减弱心脏毒性免疫效应细胞的作用，阻断铁?蒽环类复合物对呼吸酶的灭活[27,28]。三苯氧氨（TAM）:在细胞水平影响ADR的药代动力学，抑制毒性代谢产物的生成,而且可以协同ADR的抗肿瘤作用[29]。钙拮抗剂：如维拉帕米等，拮抗钙超负荷，保护心肌细胞。褪黑激素（Melatonin）:Wahab等发现应用褪黑激素比单用ADR的GSH升高36％，且存活期和长期存活数量增加[26]。β受体阻滞药：可防止蒽环类抗生素引起的细胞内钙离子负荷过重，其中亲脂性β受体阻滞药如心得安还可防止自由基调节的脂质过氧化。铬：心血管疾病因为内环境缺乏Cr3+,用铬可减少心血管病的发病率与死亡率，动物试验证实Cr3+对心肌损伤有明显的保护作用。 低分子量肝素等[30]。⑤移植：骨髓单核细胞在心肌缺血时可以促进血管再生，Ishida M等发现它能增强心肌细胞舒张和收缩功能[31]。
尽管目前对ADR心脏毒性反应的研究还不成熟，还未发现有效的方法，但随着细胞水平和基因研究的不断深入，更多更有效的细胞保护剂会不断进入临床。
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