中枢α1?肾上腺素受体对突触传递影响的研究进展

【关键词】  中枢 α1?肾上腺素受体 突触传递影响 研究进展

α1?肾上腺素受体(α1?AR)因其重要的生理生化和药效应, 日益引起人们关注。根据α1?AR 单核苷酸序列同源性, 已成功克隆出人类α1?AR 家族的全部亚型, 分别命名为α1?AR(A、B、D)，3 种亚型在中枢神经系统中均有高度表达，在心肌中也有表达, 但以α1A?AR 为主。本文仅就α1?AR对中枢突触传递的调节作用作一综述。

　　1 α1?AR对中枢突触传递的影响

       海马CA1区锥体神经元是输出神经元, 投射纤维到海马下脚。通过测量CA1区锥体神经元的自发节律性以及观察刺激Schaffer侧枝CA1通路后引发的兴奋性突触后电位的斜率和群峰电位的幅度, 发现激活α1?AR导致CA1区锥体神经元兴奋性减弱。

　　α1?AR导致群峰电位幅度减小,而对兴奋性突触后电位的斜率影响不大, 然而β?AR却可以易化CA1区锥体神经元的兴奋性。后有人发现高剂量的去甲肾上腺素(50μM)导致CA1区锥体神经元的兴奋性降低, 而低剂量则可以增强CA1区锥体神经元的兴奋性。根据上述现象, 推测α1?AR的作用至少部分是通过中间神经元进行调节的。激活α1?AR能增加海马各层中间神经元的自发节律性, 而这些中间神经元大部分都发出分支投射到海马的锥体细胞层。另外一方面, 激活α1?AR可以导致突触前的前馈抑制, 也就是通过侧枝激活CA1区的谷氨酸能神经纤维,转而使抑制性中间神经元的激活减少。

　　在海马的CA3区, 激活AR可以使莫氏纤维激活导致的突触前谷氨酸释放减少, 这使得CA3区神经元侧枝支配的CA3区邻近神经元激动减少,但对Schaffer侧枝?CA1通路的激活没有影响。激活α1?AR使得印防己毒素或者高浓度的钾离子诱导的CA3区自发性冲动减少, 也使高浓度去甲肾上腺素的效应减弱。在体单细胞电生理记录已经证明激活α1?AR可以抑制CA3区锥体神经元自发性节律活动[1]。上述结果说明α1?AR可以调节海马CA3区神经元活动的同步性, 这一现象对于海马CA1区的在体突触可塑性非常有意义, 因为这使得目标区域经过高频刺激后突触可塑性发生改变成为理论上的可能。

　　在齿状回区域注射哌唑嗪并不能影响颗粒细胞的兴奋性突触后电位, 但可以抑制安非他命对Perforant path?DG通路突触传递的易化效果。而去氧肾上腺素可以增强齿状回传入神经刺激引起的反应。此外, 体外实验亦表明激活α1?AR对齿状回颗粒细胞的兴奋性没有影响甚至可以抑制兴奋性, 而激活β?AR却可以增强其兴奋性[2]。在大鼠大脑皮层的Ⅴ层锥体神经元亦发现激活α1?AR可以减少兴奋性突触后电位的幅度，而激活β受体可以增加兴奋性突触后电位的幅度，而且α1?AR导致的这一现象可以被PKC抑制剂逆转，表明α1?AR这一作用是通过PKC介导的[3，4]。

　　α1?AR在新皮层的很多部位亦有易化兴奋传递的作用, 尤其是在新皮层的中间和较深的层次, 这些部位的抑制反应常由β?AR调节。在躯体感觉皮层, α1?AR可以增强谷氨酸和乙酰胆碱引起的兴奋突触传递。α1?AR和β?AR的相互作用是增强去甲肾上腺素引起新皮层和海马作用(兴奋或者抑制)的基础。Gordon等报道，在下丘脑室旁核神经元，激活α1?AR可以显著增加突触后兴奋性电流的幅度和频率，这是通过激活PKC而后抑制第三组代谢性谷氨酸受体而发挥作用的[5，6]。

　　α1?AR亦可以引起皮层下很多结构的兴奋性反应, 比如膝状核、丘脑网状核、中缝核、脊髓运动神经元等。这种兴奋性可能是由于减少了静息钾的外流。在丘脑, α1?AR可能是调节睡眠到觉醒的重要因素之一。在小脑蒲肯野细胞，α1?AR可以调节抑制性突触后电流。Hirono和 Herold等报道α1?AR激动剂苯肾上腺素可以增加抑制性突触后电流的幅度和频率，并且是通过细胞内钙途径实现其作用的，而α2?AR激动剂可乐定减少抑制性突触后电流的幅度和频率[7，8]。在下丘脑的室旁核神经元，激动α1?AR后通过提高谷氨酸能神经纤维张力和减弱GABA能神经活动而兴奋室旁核神经元[9]。

　　在基底外侧的杏仁核, α1?AR对其活动并没有明显影响, 而α2?AR和β?AR则对于谷氨酸能神经突触传递则有重要的调节作用。另外, 去氧肾上腺素(10μM)对于皮层纹状体的谷氨酸能突触传递没有影响, 而异丙肾上腺素(10?30μM)可以增强该通路的突触传递, 这种现象可能与此脑区α1?AR密度较低有关。在副嗅球，激活颗粒细胞和帽状细胞上的突触前α1?AR可以通过增加GABA的释放而使得抑制性突触后电流增强，从而抑制副嗅球的活动[10]。在丘脑的外侧膝状体核，强直刺激视神经束，可以使得儿茶酚胺能神经纤维大量释放儿茶酚胺，转而通过激活α1?AR而导致神经末端的去极化[11]。

　　解剖和功能方面均有证据表明, 上行系统比如肾上腺素能系统、胆碱能系统、多巴胺能系统之间均有相互作用。α1?AR激活产生的某些效应可能受到其他上行系统神经元的调节。阻断中隔核的α1?AR可以抑制海马胆碱能神经元钠依赖性的胆碱摄取, 这种调节作用使得α1?AR在行为生理中具有重要的意义, 因为中隔核?海马胆碱能通路是已知参与学习记忆的过程的。电生理研究表明哌唑嗪可以减少神经元自发性节律, 调整腹侧被盖区支配纹状体核新皮层的多巴胺能神经元的起博模式, 但是α1A/D和α1B的mRNA信号在腹侧被盖区却很弱。α1?AR在腹侧被盖区—多巴胺能神经元直接或间接调节起博节律的作用对于α1?AR在行为生理中的作用非常重要, 多巴胺能神经元参与动机、奖励、以及不同运动策略之间的转换等等生理过程, 还参与工作记忆、长期记忆、海马突触可塑性等重要的生理过程。

　　2 α1?AR对中枢突触可塑性的影响

         α1?AR对于前脑的突触传递具有持续的调节作用, 在分子水平, 激活α1?AR在海马可以调节NMDA受体的电导性。α1?AR可以调节LTP，LTP被认为是记忆固化的突触传递水平的模型。在许多神经环路当中, LTP是NMDA依赖性的, NMDA受体可以通透钙离子, 是启动谷氨酸生理功能的关键步骤。既然LTP的诱导依赖胞内钙离子浓度的调节, 很显然它可以受α1?AR的调节。α1?AR可以促进NMDA受体激活, 但是锥体神经元树突顶部的α1?AR密度比基部的密度要高, 这就说明α1?AR并不能易化LTP的诱导,因为NMDA受体激活时神经元基部的反应最强。而且, α1?AR可以抑制CA1区锥体神经元的兴奋性, 这说明在CA1区α1?AR不可能易化LTP。

　　关于对LTP维持阶段的研究, 发现一个很有趣的现象：激活NMDA受体(直接或间接作用)到不至于引起LTP诱导成功的程度后, 对于后面施加的更强的强直刺激并不起反应, 不能诱导出LTP;但同时应用α1?AR和NMDA时, 却可以阻断这种预适应现象,可以成功诱导出LTP。另外, 苯肾上腺素可以减少NMDA诱导的运动皮层的场电位的负向峰的绝对值。

　　理论上讲, α1?AR应该是通过改变糖皮质激素受体的表达来影响海马突触可塑性的。首先, α1?AR激动剂苯肾上腺素可导致糖皮质激素受体Ⅰ型和Ⅱ型数目下调, 而哌唑嗪却可以上调Ⅰ型受体。哌唑嗪上调Ⅰ型受体的作用可能是通过过度激活β?AR所致, 因为同时注射β?AR阻断剂时可以逆转这一现象。第二, 另外有实验表明激活对皮质酮有高度亲和力的Ⅰ型糖皮质激素受体可以显著增强海马LTP, 而激活对皮质酮低亲和力的Ⅱ型受体却可以减少齿状回的LTP诱导。亦有实验表明激活Ⅱ型糖皮质激素受体可以诱导长时程抑制(LTD), 这一机制亦可能与记忆生理过程有关。上述现象或许可以解释为什么α1?AR对应激动物海马突触可塑性没有影响。

　　既然在胶质细胞α1?AR也有表达, 故α1?AR也有可能通过非神经元机制影响脑功能。在海马星形胶质细胞发现激活α1?AR可以导致胞内Ca2+浓度升高, 这可能是细胞内钙库释放Ca2+, 而非胞外钙内流。激活α1?AR还可以在星形胶质细胞激活PKC。激活星形胶质细胞α1?AR后产生的效应包括调节钾离子通道的电导性、神经递质的摄取、基因表达、糖原分解等等, 因而继发性的影响中枢神经系统的突触传递和突触可塑性。

　　以往认为α1?AR只在外周神经系统表达, 现在认识到α1?AR的三种亚型在整个中枢神经系统亦有较高密度的表达。 大量研究表明, 中枢神经系统激活α1?AR可以导致突触电生理兴奋性的改变, 并且能够易化运动相关的突触传递。在海马区域, 激动α1?AR可以抑制谷氨酸能神经传递。但对于LTP的影响, 目前掌握的资料并不多, 可以肯定的是其对于NMDA受体的激活在细胞水平是有间接作用的。

【】
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