胃旁路术治疗2型糖尿病机制的研究进展
作者：徐妙军 朱恒梁 屠金夫 郑晓风 蒋飞照
【关键词】 胃旁路术 2型糖尿病 机制 研究进展
截至2002年，我国糖尿病患病率增至2.6%，在患病人群中，以2型糖尿病（T2DM）为主，占93.7%。目前的包括糖尿病自我管理与（饮食、体力活动、生活方式干预等）、口服降糖药物、胰岛素治疗，但是效果都不太理想。Pories等［1］在肥胖症的外科治疗中，“意外”地发现经Roux-en-Y胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass,RYGB)治疗后，298例糖尿病患者中91％得到了逆转；相似的是，353例高血压患者中86％的血压恢复到了正常水平。目前Roux-en-Y胃旁路术是美国肥胖外科最流行的两种手术方式之一，另一种是竖式绑扎胃成形术（vertical banded gastroplasty,VBGP）。至今，RYGB已成为肥胖症伴2型糖尿病患者的外科治疗的标准术式之一。现将RYGB手术方式及其机制等研究进展作一综述。
1 手术方式及效果
1.1 手术方式
1969年，Mason将其他方式的胃旁路手术（gastric by pass,GBP）改进为RYGB，由于手术效果良好、并发症相对较少，从上世纪90年代开始至今，该术式一直被推崇为肥胖外科的金标准［2］，也是目前糖尿病外科最流行的术式。1994年，Wittgrove等实施了第一例腹腔镜下Roux-en-Y胃旁路术（laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass,LRYGB），由于LRYGB的创伤小、恢复快、围手术期并发症率低、安全有效，已逐渐取代传统的开腹手术，目前成为美国减肥手术的“标准”术式。手术方式：用线型吻合器将胃切成两部分，近端小囊状的胃（15～20ml）和远端的残端胃（约占胃容积的95%），于Trietz韧带下20～50cm处分离、切断空肠，远端空肠与近端胃大弯侧吻合，近端空肠与距胃空肠吻合口远端50～150cm处空肠壁行端侧吻合。见图1。
1.2 效果
2004年，Cummings等［3］回顾了已经发表的5篇，接受RYGB的3568例2型糖尿病患者，结果发现82～98%患者术后血糖恢复正常，几乎所有的糖耐量减低患者术后血糖均转至正常范围。RYGB术后体重减轻35%～60%不等，并且有报道表明能维持15年以上。RYGB术后体重减轻患者的胰岛素敏感性增加了4～5倍［4，5］。
2 适应证及并发症
2.1 适应证
Schauer等［6］报道，越早发现和越轻微的T2DM患者接受RYGB手术效果越好。而在美国，外科医生常选择BMI指数大于50以上的肥胖者［7］。
2.2 并发症
手术以及术后的死亡率大概在1%，大多由于肺栓塞、脓毒血症引起，其他包括脾损伤（2%）、吻合口漏（1%～3%）、血管血栓栓塞（0.6%～2%），远期并发症包括胃空肠吻合口狭窄或梗阻（3%～15%）、小肠梗阻（4%～5%）、胆囊疾病（10%）以及维生素（B12、A、D、E）缺乏等［8］。
3 机制探讨
3.1 肠-胰岛素轴激素术后的变化
2型糖尿病之所以能被手术治疗，与胃肠道所分泌的、和胰岛素相关的激素术后的变化有关，这些激素及其与胰岛素的关联被统称为“肠-胰岛素轴”（enteroinsular axis）。该轴的成员除了胰岛素以外，还包括胆囊收缩素（CCK）、抑胃肽（gastric inhibitory peptide, GIP）、胰高血糖素样肽-l（glucagon-like peptide 1, GLP-1）和Ghrelin、瘦素（leptin）、脂联素（乙二腈adiponectin）、Peptide YY3–36 （PYY）等。
3.2 Ghrelin及PYY
Ghrelin在1999年由Kojima等在小鼠和人胃内分泌细胞及下丘脑弓状核中发现的第一个生长激素促分泌剂受体的内源性配体，由28个氨基酸组成的小分子多肽，是目前已知唯一可以在外周刺激食欲的胃肠激素；RYGB术后Ghrelin主要的产生部位是胃、十二指肠及RYGB手术影响的区域；Ghrelin受体（GHSR）是G蛋白偶联受体，广泛分布于中枢神经系统与外周组织，Ghrelin可通过增强下丘脑神经肽Y（neusopeptide Y,NPY）的分泌表达来发挥作用，促进摄食、减少脂肪利用、增加体重和减少能量消耗［9］。2型糖尿病患者的血浆Ghrelin、GH水平明显升高，Ghrelin与GH、血糖呈正相关。另外，Broglio等［10］提示，Ghrelin可以导致高血糖和减少胰岛素的分泌。Ferchak［11］回顾了2004年以前的文献，发现有6项回顾性研究提示RYGB术后Ghrelin水平下降。Cummings等［12］认为RYGB可能通过“忽略抑制因子”途径削弱了Ghrelin的分泌，从而减少了对食欲的刺激；Ghrelin减少可抑制生长激素（GH）分泌，从而升高了胰岛素水平，降低了血糖。但也有文献报道术后Ghrelin没有变化甚至增加的。PYY是一种主要由末端回肠L细胞在餐后释放的后肠激素，通过负反馈减少NPY的表达，从而抑制食欲从而减少了体重［13］。此外，PYY还能抑制Ghrelin的分泌。RYGB术后，PYY上升、Ghrelin下降共同来调节血糖二缓解T2DM。
3.3 Adiponectin及Leptin
近年来的研究还发现脂肪细胞组织可通过释放多种脂肪因子,如脂联素（Adiponectin）、瘦素（Leptin）、肿瘤坏死因子α（TNFα）等来调节机体的能量代谢。脂联素主要通过增加肝脏和骨骼肌脂肪酸氧化、抑制肝脏糖异生、抑制脂肪组织TNFα信号转导等途径来增加胰岛素敏感性和改善胰岛素抵抗。瘦素升高可以加重胰岛素抵抗。RYGB术后脂联素升高、瘦素下降，胰岛素敏感性增加和胰岛素抵抗改善。此外，脂联素还使肌肉中胰岛素受体的密度增加，同时减少了肌肉中能降低胰岛素敏感性的乙酰辅酶A氧化酶表达［14］。
3.4 GLP-1及GIP
GLP-1主要由小肠特别是回肠的L细胞分泌。由于手术所致，进食后营养物质快速进入远端回肠，刺激回肠L细胞，增进GLP-1信号表达［15］，从而减少食物摄入和促进胃排空［15］，促进胰腺β细胞增生，抑制胰腺β细胞凋亡［12］，并且增加了胰岛素的敏感性［16］。此外，GLP-1还能抑制胰高血糖素的分泌来降低血糖。目前已有GLP-1类似物作为新型的2型糖尿病药物上市。GIP则主要由十二指肠的K细胞分泌。RYGB术后，食物不再经过十二指肠和上段空肠，使得前肠信号GIP产生减少，从而使胰岛素抵抗得以改善［17］。
3.5 IGF-1
正常情况下,血中IGF-1由肝脏及其他外周组织在GH的作用下产生,同时又反馈调节垂体GH的分泌。高血糖状态引起血清IGF-1浓度降低的机制目前尚不十分清楚,可能与高血糖引起的垂体GH的整体分泌降低有关。2型糖尿病患者IGF-1水平较低。IGF-1具有类似胰岛素样作用，有报道注射外源性的IGF-1可使血糖急剧下降。2型糖尿病患者术后IGF-1水平明显升高，可以推断IGF-1在术后血糖调节中发挥重要作用［18］。
3.6 体重减轻及其他因素
胃容量限制与消化吸收不良是体重减轻的两个重要因素，体重减轻可以改善胰岛素抵抗，从来使得血糖值下调，但是RYGB术后患者的血糖恢复正常要早于体重减轻的变化［19］，然而体重减轻后对术后维持长期的血糖稳定是大有裨益的。另外，也注意到了2型糖尿病患者常同时合并原发性高血压，而术后大部分患者血压“惊奇”相似地恢复到了正常水平，能够改善胰岛素抵抗和促进胰岛素的分泌。
4 展望
Rubino［7］指出：非肥胖2型糖尿病可能是种小肠引起的疾病，而且很有可能被外科手术治愈，RYGB术为2型糖尿病的外科开辟了新的途径。现在越来越多的研究转向手术治疗非肥胖2型糖尿病的新领域，随着研究的深入，胃肠激素在2型糖尿病的发病、治疗作用机制会被进一步得到明确与完善，同时也为2型糖尿病的新型药物研究、开发提供新的研究靶点。
【文献】
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