吗啡依赖大鼠的脑电与心电观察
作者：张玲华 杨丽丽 官德元 胡祁生 魏劲波
【摘要】 目的：观察吗啡依赖大鼠脑电、心电的改变。方法：用递增法制备吗啡依赖大鼠模型，戒断，在清醒状态下用RM6240系列多道生理信号采集处理系统记录脑电和心电。结果：吗啡依赖大鼠HR减慢，戒断后恢复；给药期α(8-14HZ)波较给药前显著增多，δ（1-4HZ）、θ（4-8HZ）、β（14-30HZ）与给药前相比无显著性差异；停药后与给药期相比δ波增加，α、θ波减少，但与给药前比较无统计学意义。β波给药前、给药期、停药后无明显改变。结论：吗啡依赖大鼠的脑电、心电均较给药前明显改变，戒断后的脑电、心电与给药前相比无显著差异。
【关键词】 脑电； 心电； 吗啡依赖
1 前言
20世纪80年代以来，毒品类药物滥用现象在我国呈逐年增加的趋势，已成为影响人们身心健康及家庭、社会安定的一大公害。目前国内外对于药物依赖大鼠动物模型的观察大都以行为学为指标，而客观的量化指标少见报道。本研究以心电、脑电变化为指标,通过信息处理系统进行实时跟踪观察,探讨药物依赖动物模型的客观指标,为药物依赖的基础研究与临床应用提供实验依据。
2 材料与方法
2.1 动物
采用Wistar大鼠，体重120～210g，雌雄不拘,由荆楚理工学院医学院实验动物中心提供。
2.2 仪器与药品
RM6240系列多道生理信号采集处理系统(成都仪器厂生产)；盐酸吗啡（沈阳制药厂生产）。
2.3 准备
头骨包埋电极：大鼠在乌拉坦麻醉状态下，暴露头骨，在头骨矢状缝左侧，分别距前囟旁2mm，前2mm和旁2mm，后4mm处钻孔，插入0.25mm口腔正畸用不锈钢丝作为记录电极，用502胶与牙托粉固定［1］，撒磺胺粉后缝合伤口。待手术创口完全愈合后进行脑电记录。
四肢用脱毛剂脱毛，采用标准Ⅰ导联记录心电图。
2.4 实验分组与处理
选用120～210g，Wistar大鼠9只，雌雄不拘，随机分为实验组（6只）和对照组（3只）。两组于给药前3天同步记录正常心电、脑电。实验组由腹部皮下注射盐酸吗啡溶液建立吗啡依赖大鼠模型。模型的建立按照每天每公斤体重递增给予不同剂量的吗啡（20、40、60、80、100、120mg/kg），每天2次，共注射6d。对照组注射与实验组同体积的生理盐水，给药/生理盐水后30min同步记录脑电、心电。停药后连续3天记录心电，脑电。
2.5 统计学方法
资料以均数±标准差（x±s）表示，组内比较采用配对t检验。
3 结果
3.1 对照组
在生理盐水注射前、注射期及停止注射后心电、脑电均无明显改变。
3.2 实验组
吗啡给药前、给药期、停药后HR的平均值见表1。给药期HR较给药前显著减慢，P<0.05。停药后HR较给药期明显加快，P<0.05；但与给药前相比无统计学意义。实验组HR的平均值用直方图表示（图1）。
实验组脑电分析的结果见表2。吗啡依赖大鼠给药期α波较给药前增加，P<0.05, δ、θ、β波与给药前相比无显著性差异。停药后与给药期相比较δ波增加，α、θ波减少， P<0.05，但与给药前比较无统计学意义。β波给药前、给药期、停药后无明显改变。表1 给药前（3d）、给药期（6d）、停药（3d）HR（次/分钟，x±s，n=6）注：* 与给药前相比，P<0.05；#与给药前相比，P>0.05；△与给药期相比，P<0.05。表2 实验组脑电分析结果注：*与给药前比较， P<0.05; #与给药期比较， P<0.05。
4 讨论
据报道，高浓度吗啡(15～120μmol/L)可使心肌细胞APD 和 ERP 延长,且呈剂量依赖性［2］。本实验在给药过程中HR减慢但与吗啡剂量不呈比例，这可能与吗啡抑制血管运动中枢，释放组胺、CO2蓄积导致血管扩张，引起血压降低，通过降压反射使得心率增加有关［3］。停药戒断后，心率加快，与交感紧张度升高有关，也可能与体内吗啡的浓度逐渐降低有关。
本实验结果表明，吗啡依赖大鼠在发生戒断后，δ波显著增高，这可能与阿片类物质立即停药后导致中脑边缘多巴胺系统的VTA神经元自发放电活动增强有关。而这种自发放电活动的增强，与行为敏感的形成以及戒断的厌恶动机症状有关［4］。另外发生戒断反应时，躯体处于一种生理应激状态［5］也可能是吗啡依赖者δ波增多的原因。戒断后α波减少，可能与吗啡的滥用导致脑血流减少，影响脑血流量的自动调节［6］ ，而已有的脑电生理研究显示，脑血流量是与α波呈正相关而与δ呈负相关［7］。本实验结果也显示，大鼠戒断后δ波显著增高，α波显著减少。
【文献】
1 张莉，赵研君，张益珍，等.大鼠吗啡成瘾脑电图系统初步观察.生物医学工程学杂志，2001，18（3）：441～443.
2 薛冠华,王正义,廖德志,等.不同浓度吗啡对心肌动作电位的作用及其机制.生报， 1990，4：19～26.
3 徐叔云，主编.临床药理学.第3版.北京：人民卫生出版社，2005，201.
4 张富强， 周文华， 杨国栋.觅药行为的神经生物学机制. 国外医学精神病学分册， 1998， 25∶ 200～202.
5 吴玲， 郝伟. 阿片类药物成瘾者的免疫改变. 国外医学精神病学分册， 1996， 23∶ 210.
6 阴 彬. 脑血流自动调节及其在精神科的研究进展. 国外医学精神病学分册，1998， 25∶ 231.
7 赵向东， 张美莲， 周冰玲. CT阴性脑梗塞的脑电地形图. 电生理学杂志，1994， 1∶ 32.
