大剂量地西泮治疗新生儿破伤风血药浓度监测分析

                     作者：阳利龙，银雪花，祝文兵，何周康

【摘要】  目的：对大剂量地西泮新生儿破伤风血药浓度监测结果进行分析。方法：2003年至2008年收治的13例新生儿破伤风病例予以大剂量地西泮为主的治疗，地西泮开始时3～5 mg/（kg·d）鼻饲，每2～4 h给药1次，然后根据患儿抽搐情况逐渐增加至7.5～18 mg/（kg·d），每2～4 h给药1次，抽搐好转后逐渐减量至每次0.25～1 mg/kg的地西泮鼻饲，每3～12 h给药1次，直至停药。在大剂量地西泮治疗过程中的不同时间用高效液相色谱法监测地西泮血药浓度。结果：13例患儿全部治愈。血药浓度范围为279.2～6 493.5 ng/mL，地西泮剂量与血药浓度有一定的相关性；在治疗过程中地西泮血药浓度在1 000～3 000 ng/mL范围内治疗效果较好。结论：可以通过血药浓度监测结果及临床观察相结合作为新生儿破伤风治疗过程中地西泮加减剂量的主要依据。

【关键词】  地西泮；大剂量；新生儿；破伤风；血药浓度

    ［Abstract］ Objective: To analyse the monitoring result of the blood concentration of neonatal tetanus treated with large dose diazepam. Methods:13 neonates hospitalized from 2003 to 2008 were given the curative scheme mainly with large dose diazepam. Diazepam was administrated as follow: first 3～5 mg/(kg·d), once every 2～4 hours by nasal feeding, and then the dosage increased to 7.5～18 mg/(kg·d) once every 2～4 hours according to the condition of convulsion seizure, after convulsion seizure got better, the dosage decreased to 0.25～1 mg/kg once every 3～12 hours till the administration stopped. While diazepam was used in large dose, blood concentration was monitorred by high performance liquid chromatography in different times.Results: All 13 cases were cured. The range of blood concentration of diazepam was 279.2～6,493.5 ng/mL. The dosage of diazepam correlated with its blood concentration to some extent and the blood concentration from 1,000 to 3,000 ng/mL was the recommended range for treatment.  Conclusions: In therapy of neonatal tetanus, the dosage of diazepam should be increased or decreased according to the monitoring result of blood concentration and clinical observation.

    ［Key words］ Diazepam; Large dosage; Neonatal; Tetanus; Blood concentration

    新生儿破伤风是一种主要经脐部感染破伤风杆菌引起的急性严重感染性疾病，一般有旧法接生史，并发症较多，对新生儿威胁较大，病死率极高。在新生儿破伤风的治疗中，解痉是治疗中最重要的环节，而地西泮（安定）是一种较理想的解痉药物，临床上已经广泛应用。地西泮的常规剂量及大剂量治疗新生儿破伤风在疗效方面有着明显的差异，这已被临床所证实。同时大剂量地西泮治疗新生儿破伤风已在很多广泛应用。但选择地西泮剂量时没有具体量化指标，只能根据临床观察加减剂量，具有一定的局限性。剂量过小，解痉效果不理想，剂量过大，副作用增加。笔者有关［1］，用改进的高效液相色谱法对破伤风患儿地西泮血药浓度进行监测，试图通过地西泮应用时剂量?血药浓度?疗效相关性，探讨破伤风治疗中地西泮应用的最佳剂量及血药浓度，为临床治疗新生儿破伤风提供参考。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料

    病例选自我院2003年1月～2008年5月确诊为新生儿破伤风的住院患儿共13例，男9例，女4例，发病年龄3～24 d，均为中、重度患儿，入院时临床表现为牙关紧闭，苦笑面容，四肢身躯肌强直，轻微刺激即引起抽搐或频繁抽搐伴窒息、发绀、角弓反张等。

    1.2  治疗方法

    （1）止痉：入院后根据临床抽搐情况，鼻饲不同剂量的地西泮。中度抽搐者3 mg/（kg·d）鼻饲，每2～4 h给药1次，重度抽搐者开始0.5～1 mg/kg静脉注射一次，再5 mg/（kg·d）鼻饲，每2～4 h给药1次，然后根据患儿抽搐情况逐渐增加至7.5～18 mg/（kg·d），每2～4 h给药1次，根据病情需要调节剂量，尽早达“安定化”。“安定化”用药5～10 d以上，抽搐好转3～5 d后逐渐减量至0.25～1 mg/kg的地西泮鼻饲，每3～12 h给药1次，直至停药。地西泮用药疗程15～45 d。（2）破伤风抗毒素中和毒素。（3）感染防治：静脉滴注青霉素、甲硝唑等。（4）其它对症治疗及护理：吸氧、保持呼吸道通畅、清除口咽部和鼻腔分泌物、纠正酸碱与电解质失衡及营养支持等。

    1.3  疗效及不良反应观察

    在新生儿破伤风治疗过程的不同阶段，观察患儿抽搐等临床症状控制情况，并对血压、呼吸、心率等地西泮过量副作用进行临床监测。

    1.4  地西泮的血药浓度监测

    1.4.1  色谱条件  色谱柱：Hypersil ODS2 （4.6 mm×200 mm，5 μm）柱；流动相：甲醇?水（60∶40，V/V）；流速：1.0 mL/min；紫外检测波长：228 nm；柱温：35 ℃；进样量：10 μL。

    1.4.2  样品处理  准确吸取0.75 mL血浆，置10 mL离心管中，加入10 μL内标（艾司唑仑40 μg/mL），混匀，加3 mL乙酸乙酯，旋涡振荡，离心5 min，取上清液45 ℃下用氮气吹干，残渣用100 μL流动相溶解进样10 μL，记录色谱图，用内标法以峰面积定量。

    1.4.3  色谱行为  在上述色谱条件下，地西泮和艾司唑仑的保留时间分别为8.8、4.3 min，地西泮和内标均与血浆中的其他组分色谱峰能很好分离，所得的色谱图见图1。

    1.4.4  线性范围和最低检测限  用空白血浆将地西泮标准储备液稀释成不同浓度的系列标准血浆样品，按样品处理方法处理并测定，以地西泮峰面积与内标峰面积之比对浓度进行线性回归。得回归方程为：A/AIS＝0.4384C-1.1587（r=0.999 1，n=6），线性范围20.0～8 000.0 ng/mL，最小可定量浓度为20.0 ng/mL。以S/N≥3，方法的最低检测限约为5.0 ng/mL。

    1.4.5  患者血药浓度监测过程  从患儿住院用地西泮开始至停药均进行监测。第一次在用药后3 d开始测定，以后每隔几天或地西泮用量有变化时取静脉血监测地西泮血药浓度，用药后2 h采取2 mL静脉血立即送检。每位患者在开始阶段用药3 d后监测1次，剂量增加阶段根据地西泮使用情况监测2～3次，“安定化”阶段监测1～2次，剂量减少至停药阶段监测1～2次；每位患儿最少监测5次，13例患儿共监测95次。

    2  结果

    2.1  血药浓度监测结果

    在13例新生儿破伤风应用地西泮治疗过程中，患儿全部达到“安定化”，地西泮剂量与血药浓度监测结果关系见表1，各个血药浓度范围的监测次数及是否达到“安定化”的关系见表2。表1  血药浓度监测结果表2  各血药浓度范围的监测次数及是否达到“安定化”关系

    2.2  疗效观察结果

    在新生儿破伤风治疗过程中，血药浓度监测有很重要的意义，13例新生儿破伤风患儿通过以上治疗方法治疗全部治愈，未留后遗症。在治疗过程中，随着治疗阶段的进行，患儿抽搐、四肢身躯肌强直、角弓反张等临床症状得到较好的控制。通过对患儿血药浓度监测结果与临床观察分析，发现在治疗过程中，所用剂量与血药浓度有一定的相关性；达“安定化”的地西泮血药浓度在1 000～3 000 ng/mL及大于3 000 ng/mL时次数较多。但考虑到大于3 000 ng/mL时副作用增大，建议治疗过程中地西泮血药浓度在1 000～3 000 ng/mL范围内较好。

    2.3  不良反应

    在治疗过程的不同阶段，地西泮的用量较大，有一定的嗜睡、头昏等副作用产生，特别是“安定化”阶段，患儿进入一种轻度地西泮中毒的抑制状态，但并未对机体造成实质的损害，机体可耐受，但应加强临床监测。如有一例血药浓度监测时浓度达到6 493.5 ng/mL的患儿，临床发现其副作用较重，表现为嗜睡难醒、血压下降、呼吸困难等，后通过减少剂量，使血药浓度在1 000～3 000 ng/mL范围内，副作用减轻，疗效也较好。

    3  讨论

    地西泮是治疗新生儿破伤风的理想药物，应用时应尽早达“安定化”［2］，即患者安静和一般检查治疗时肌张力基本正常，无抽搐反应，呼吸正常，面色红润，在强刺激时可有短阵抽搐；患者处于浅睡眠状态，神经系统反射存在，浅反射迟钝（但咳嗽反射存在）。地西泮口服半衰期较长，t1/2为20～70 h，但为了尽快达到较高浓度，鼻饲时，开始每2～4 h给药1次，最后逐渐停药时再增加给药间隔时间。新生儿破伤风治疗时，地西泮的用量个体差异较大，一般每次0.3～0.8 mg/kg，地西泮的治疗血药浓度范围为100～1 000 ng/mL。我们采用大剂量的地西泮进行治疗，血药浓度监测结果也大大超出治疗参考范围，最大达到6 493.5 ng/mL，并且所用剂量与血药浓度有一定的关联性，因而，可以通过血药浓度监测结果及临床观察相结合作为地西泮加减剂量的主要依据。

    在新生儿破伤风治疗过程的不同阶段，所用地西泮剂量不同，血药浓度有很大差异。大剂量地西泮治疗新生儿破伤风已在很多有广泛的应用［3?4］。以上也可看出，13例新生儿破伤风患儿通过治疗，患儿全部治愈，未留后遗症。虽然在“安定化”阶段，不良反应表现明显，但解痉效果最佳，因而对重度破伤风患儿，应尽早达到“安定化”。在剂量减少阶段，应逐渐减少给药剂量或延长给药间隔，在血药浓度降到正常范围后，可不再监测血药浓度。

【参考】
  ［1］ 毛桂福. RP?HPLC测定血浆中6种苯二氮类药物的浓度［J］. 药师, 2004, 7(4): 259?260.

［2］ 梁屹胜, 仇 永, 吕智红, 等. 鼻饲大剂量安定治疗新生儿破伤风的探讨［J］. 中原医刊, 2005, 32(6): 19?20.

［3］ 沈玉才, 蔡 旗, 黄维本. 大剂量安定为主治疗新生儿破伤风57例临床分析［J］. 实用医技杂志, 2004: 11(5): 731?732.

［4］ 陈昌景. 大剂量安定治疗新生儿破伤风20例疗效观察［J］. 儿科药学杂志, 2000, 6(4): 37.