尘螨标准化变应原对儿童哮喘治疗作用的临床研究

                        作者：洪爽，曲政海，车淑玉，林荣军   

【摘要】  目的：探讨特异性免疫（SIT）对儿童哮喘的治疗效果和安全性。方法：对53例尘螨过敏的哮喘患儿采用尘螨标准化变应原进行SIT，通过观察不同时期激素吸入量、肺功能变化和哮喘症状评分确定SIT的效果，分析其不良反应及安全性。结果：于治疗37周开始SIT组激素吸入量较对照组明显降低（t=2.80～5.17，P<0.01）；治疗51周开始SIT组PEF较对照组明显提高（t=2.07～3.59，P<0.05），而FEV1两组比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗第二年，SIT组临床症状评分明显提高（t=4.59～7.36，P<0.01）；所有患儿无严重不良事件发生。结论：采用尘螨SIT，可明显减少激素吸入剂量，改善肺功能，提高临床症状评分，安全可靠。

【关键词】  儿童；哮喘；特异性免疫治疗；标准化变应原；肺功能

    ［Abstract］ Objective:To investigate the effectiveness and safety of standardized dust mite allergen specific immunotherapy in children with asthma.Methods: 53 cases were determined dust mite allergens in children with the use of dust mite allergen standardization to the specific immunotherapy.Then we observed the clinical effects, including different amount of inhaled steroid, the changes in lung function, asthma symptom score and the security in the process of injection. Results:The inhaled steroid dose reduced gradually in children with asthma, and after 37 weeks the inhaled steroid dose of SIT group was lower than that of the control group (t=2.80～5.17, P<0.01), lung function gradually improved, 51 weeks after the treatment, the PEF (forced expiratory peak flow) of SIT group was higher than that of the control group (t=2.07～3.59, P<0.05). and FEV1 between the two groups had no significant difference (P>0.05), The asthma symptom score of SIT group obviously increased the next year (t=4.59～7.36, P<0.01) and no serious adverse reaction was observed.Conclusions: The dust mite allergens standardization of SIT can significantly reduce the dose of inhaled steroid, improve lung function, improve clinical symptom score and is secure. 

    ［Key words］ Asthma; children; Specific immunotherapy; Standardization of the allergen; Lung function

    特异性免疫治疗（specific immunotherapy，SIT）为儿童支气管哮喘唯一的对因治疗方法，其疗效与过敏原的准确量化有直接关系。我们于2004年11月～2007年12月对53例支气管哮喘儿童采用屋尘螨及粉尘螨标准化变应原进行特异性免疫治疗，现如下：

    1  资料与方法

    1.1  研究对象

    全部病例均来自于2004年11月～ 2007年12月我院儿科门诊。SIT组53例，其中男30例，女23例，平均年龄（7.4±2.1）岁，病程1～3年，平均（2.22±1.25)年，SIT 1～ 3年，平均2.5年，上述患儿均符合儿童哮喘诊断标准，并确定为轻或中度哮喘［1］。另选择87例患儿为对照组，对照组患儿从哮喘中心登记资料中按随机抽签的方法随机抽取，其中男47例，女40例，平均年龄（7.2±3.2）岁。病程1.5～3.5年，平均（2.26±1.31)年。两组患儿年龄、性别、病程、病情分度比较差异无统计学意义，见表1。除特异性免疫治疗外，两组患儿的对症治疗、宣教指导方案相同。 表1  两组一般资料比较

    1.2  研究方法

    1.2.1  过敏原检测  采用国际统一标准的皮肤点刺试验法，点刺部位选用前臂屈侧，以磷酸组胺做阳性对照，以生理盐水为阴性对照。过敏原种类各地变应原试验的特点，结合青岛地区具体情况，选择吸入性变应原18种和食物性变应原8种，其中粉尘螨、屋尘螨皮试结果+++～++++为SIT入选对象［2］。

    1.2.2  SIT方法  采用丹麦ALK?ABELLO公司提供的屋尘螨和粉尘螨混悬液制备的标准化变应原制剂,分两阶段进行：第一阶段为初始治疗阶段，共15周，每周皮下注射一次，注射部位为上臂远端三分之一的外侧和前臂中三分之一的背侧，初始注射剂量为20 SQ?U（SQ标准是丹麦爱尔开?阿贝优公司标准单位，经SQ标准化以后，不同批次之间的最大差别缩小到不足两倍），此后依次递增，至15周时达100 000 SQ?U。第二阶段为维持治疗阶段，维持治疗开始阶段，每2～4周一次，每次100 000 SQ?U，此后每8周一次，每次100 000 SQ?U。治疗期间连续2次以上有明显全身或局部反应者，采用前一次注射量进入维持阶段。

    1.3  观察指标

    分别于治疗后的15周、21周、37周、51周、2年、3年进行激素吸入量统计、肺功能测定、自我症状评分、不良反应发生率和依从性分析。激素吸入量为随访前一周吸入布地奈德的日平均量；肺功能的观察指标包括用力呼气峰流速（PEF）及第一秒用力呼气量（FEV1）；自我症状评分采用2007年GINA方案规定的方法，包括完全控制、部分控制和未控制；不良反应包括局部反应和全身反应，局部反应指注射后半小时内不适感或24 h内局部肿胀范围超过5 cm×5 cm、发红或瘙痒。全身反应指远离注射部位的器官出现了症状，表现为眼周发红或肿胀、荨麻疹或哮喘。

    对照组患儿分别于上述时间进行肺功能测定、激素吸入量统计、自我症状评分。

    2  结果

    2.1  哮喘患儿吸入激素量比较

    为了观察SIT的效果，两组患儿均采用布地奈德干粉剂（普米克都保，阿斯利康公司）维持治疗，必要时加短效β2受体激动剂富马酸福莫特罗（奥克斯都保，阿斯利康公司），其中SIT组患儿53例，初期均采用吸入布地奈德干粉剂，其中7例联合富马酸福莫特罗。对照组87例患儿，均采用布地奈德干粉剂治疗，其中11例联合富马酸福莫特罗，激素吸入量差异无统计学意义，治疗初期以及第15周和21周时两组患儿布地奈德干粉剂的吸入量差异无统计学意义（P>0.05），见表2。随着治疗时间的延长，SIT组患儿的布地奈德干粉剂吸入量明显少于对照组，分别有13例和11例患儿于第2年和第3年完全停药，停药比例分别为37.14%和44.00%。对照组因无症状停药的比例分别为12.12%和13.21%，两组比较差异有统计学意义。另外，SIT组有1例于治疗12周因其它因素放弃吸入治疗，而对照组有14例、21例和34例因治疗效果不理想分别于治疗51周、2年和3年时放弃治疗或自行停药。

    2.2  不同治疗阶段哮喘患儿肺功能指标变化情况

    结果见表3、表4。治疗初期以及第15、21、37周时两组患儿PEF比较差异无统计学意义（P>0.05），随着时间的延长，于治疗51周及2年和3年，两组患儿的PEF比较差异有统计学意义，且SIT组较对照组有明显提高。而FEV1在整个治疗过程中两组比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。 表2  两组患儿不同治疗阶段吸入激素量比较注：括号内为患儿例数表3  两组患儿不同治疗阶段PEF变化比较表4  两组患儿不同治疗阶段FEV1变化比较

    2.3  不同阶段哮喘患儿症状评分

    根据2007年GINA方案规定的评分标准，参与治疗的患儿进行自我症状评分，24～ 25分为完全控制；20～24分为良好控制；低于20分为没有得到控制。治疗初期以及第15、21、37周和51周时两组患儿评分差异无统计学意义（P>0.05），但随着时间的延长，于治疗后的2年和3年，两组患儿的评分差异有统计学意义，且SIT组较对照组有明显提高，见表5。表5  两组患儿不同治疗阶段症状评分比较

    2.4  不良反应

    SIT过程中依据患儿发生不良反应的部位、急缓、轻重等将其分为局部反应和全身反应，借以研究SIT的安全性，结果见表6。治疗阶段药物反应的发生率明显低于维持阶段，而维持阶段局部反应的比率基本无明显变化，波动于6.73%～8.65%，全身反应波动于2.00%～6.73%，且随着时间的延长，全身反应的比率逐渐下降。全身反应主要为注射部位以外的荨麻疹、一过性轻微憋气，无影响生命体征的不良事件发生。表6  SIT组患儿不同时段不良反应发生率

    2.5  SIT患儿的依从性分析

    53例接受SIT的患儿，除1例于治疗12周放弃外，其余所有患儿均坚持治疗，因此1年以上依从率98.11%。

    3  讨论

    支气管哮喘是一种气道慢性变态反应性炎症性疾病。近年来，随着GINA方案在全球的推广和以吸入糖皮质激素为主要药物的普遍使用，哮喘发作情况得到了较好控制。但单纯激素吸入治疗也存在着一定的不足之处，因其仅仅为针对气道炎症的对症治疗措施，不是针对过敏本身，故停药后哮喘易复发。SIT有近百年的，早期称之为脱敏治疗，意指通过对过敏原的渐进接触，诱导患儿建立对过敏原的免疫耐受，当再次接触此类变应原时，不再产生过敏或症状减轻，达到病因治疗及预防的目的［3］。SIT临床应用之初，争议颇多，直到1998年世界卫生组织和国际过敏、哮喘和免疫学协会经大样本分析，确定了其临床效果，并统一将变应原提取物称为脱敏疫苗，同时对SIT的机制进行了广泛的研究［4］。过敏反应哮喘中，变应原通过膜结合IgE分子与粘膜表面细胞发生反应，首先激活肥大细胞和嗜碱粒细胞，进而引起瀑布性反应，导致多种细胞因子的大量释放。SIT可能通过下列机制使机体对过敏原产生耐受：（1）调节Th1/Th2平衡［5，6］。有研究表明，SIT后患儿血清IL?4减少，IFN?γ增多，显示Th2功能的下降和Th1功能的上调。（2）促进IL?10的释放，建立外周T淋巴细胞的特异性无反应性。IL?10是炎症反应的主要细胞调节因子，它可通过阻断T淋巴细胞中CD28酪氨酸的磷酸化并阻断CD28协同刺激信号，从而引发外周T淋巴细胞无反应性［7］。（3）对特异性抗体的调节作用。特异性IgE和IgG4抗体的血浆水平反映了机体对变应原的过敏状态。研究表明，SIT早期阶段，患儿血浆IgE和IgG4抗体的水平均明显增加，但是随着SIT时间的延长，IgG4抗体的水平升高更为明显，提示SIT后期是机体的特异性应答从IgE向IgG4占优势的表型转化［8，9］。（4）抑制肥大细胞和嗜酸粒细胞的活化。引起变态反应炎症的效应细胞如肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞的存活和活化需要T淋巴细胞因子的参与，SIT造成的T淋巴细胞无反应性，使淋巴细胞因子的产生减少，从而引起SIT早期的细胞脱敏现象［10］。上述机制的共同作用最终导致机体对变应原产生免疫耐受，临床症状得以缓解。

    本文采用丹麦ALK?ABELLO公司提供的屋尘螨和粉尘螨混悬液制备的标准化变应原疫苗对53例哮喘患儿进行为期1～3年的特异性免疫治疗，主要对临床效果进行了评价，包括吸入激素的量、肺功能、临床症状评分和安全性。结果发现，与对照组相比，采用SIT 37周后，治疗组患儿激素吸入量即明显降低，并且随着时间的延长，其差别更为明显。自51周始患儿PEF即明显提高，但FEV1无显著性差别，2年后治疗组临床症状评分明显提高。

    在观察疗效的同时，本文对SIT的依从性与安全性进行了研究，发现SIT的依从性较好，53例患儿仅1例由于心因性因素停止治疗，没有不能耐受药物反应而停止治疗的病例。同时发现，SIT的患儿，药物吸入的依从性明显增高，无因疗效原因放弃吸入治疗的病例。而对照组患儿，随着治疗时间的延长，药物吸入的依从性明显降低，放弃治疗人数第2年达到24.14%，第3年时39.08%，明显高于SIT的患儿。对SIT的安全性研究表明，递增量时期药物反应的发生率明显低于维持时期，而维持期局部反应的发生率基本无明显变化，但是随着时间的延长，全身反应的比率逐渐下降。全身反应主要为注射部位以外的荨麻疹、一过性轻微憋气，无严重不良事件如过敏性休克、严重哮喘、全身荨麻疹的发生，说明其安全可靠。

【】
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