儿科临床药理学亟待发展
【关键词】 儿科 临床药
感谢《儿科药学杂志》编辑部, 邀请我为专家栏目撰稿, 题目是儿科临床药理相关问题。我很期待这样的研讨，因为儿科临床药理学是一个新兴学科，在国际上较成人临床药理学滞后，我国儿科临床药理工作者太少了。本人虽长期致力于该领域的探索，也有了些许研究成果和专著，但颇感举步维艰。为了促进我国儿科临床药理学发展，结合我们的实践和体会，简述其概念、特点和任务，同时选择了三篇相关稿件共同发表，以期抛砖引玉、开拓思路、增强信心，为我国儿科临床药理学的发展尽绵薄之力。
1 临床药理学概念
临床药理学（clinical pharmacology）是药理学与临床医学密切结合的一门学科，研究内容是药物在人体内作用和人体与药物相互作用规律。临床药理学以懂药理知识的临床医师为主体，主要任务是新药临床试验和临床合理用药，也包括市场药物再评价、药物不良反应监测、科研教学与培训等任务。儿科临床药理学属临床药理学的一个分支［1］。
临床药学（clinical pharmacy）是药学与临床医学密切结合的一门学科，研究如何对病人实施有效、安全、合理用药的问题。临床药学以临床药师为主体，提供医师和患者合理用药的信息和药物评估的相关知识，使药物治疗和疾病预防达最优化。
临床药理学和临床药学是60年代新崛起的两个姊妹学科，相互渗透非常突出。其对象都是病人，目的都是以病人为本，指导个体化药物治疗，只是各有其侧重而已。合理用药是一个复杂的临床问题，难度大、涉及面广，需要医药工作者密切协作和共同承担。
2 儿科临床药理学特点
儿童发育特点：儿童不是成人的缩影，生长发育迅速是整个儿童期的重要特点；身高、体重、体表面积、细胞外液、蛋白结合率、肝、肾和内分泌功能等都处于动态变化之中而渐趋成熟；药物的吸收、分布、代谢和排 泄功能日臻完善。
需获得儿童自己的药代动力学参数：因伦理原因新药试验不能首先在儿童身上进行，Ⅰ期（自愿者）临床试验儿童资料很难得到；药时曲线需要侵入性的多次采血，其伤痛和负担不能为儿童和父母所接受，上市后药物儿童研究也很少，由此导致儿童药动学/药效学（PK/PD）资料严重匮乏。儿童的生长发育特点决定了儿童药物代谢规律不但与健康成人和成人患者有很大区别，就是儿童各发育阶段也不尽相同，如茶碱（年龄越小，Vd越大，t1/2越小）等，建立儿童自己的PK/PD参数库迫在眉睫。
儿科临床药理亟待发展：新药只完成成人试验即可获批进入市场，真正研发儿童专用药品的机构很少，所以很多药物对儿童的耐受性、安全性和PK等是未知数。没有经过儿童临床试验的药物上市后却能直接应用到儿童身上，可见儿童用药风险较成人大得多。这引起了众多儿童家长、医学专家和政府部门越来越多的关注［2］。美国FDA已修订条款，规定凡是未经儿童临床试验的新药不能用于儿童；英国也正大力培养更多的儿科临床药理学家。
3 儿科临床药理学任务
3.1 新药临床试验（clinical trail）
新药临床试验是成人临床药理学的首要任务。60年代震惊全球的西德反应停事件，引起各国政府和医药界的高度重视，从而确立了新药临床试验的重要地位，目的是对新药人用的安全性和有效性作出客观评价。临床试验分I～IV期进行，必须首先得到伦理委员会和SFDA审批，然后在有资质的医疗机构和有经验的临床药理学家指导下进行。儿童可以进行上市后药物再评价（IV期）。
抗痫灵（antieplepsirine，AES）是我国70年代经民间验方研发的抗痫新药，因上市后的临床疗效具有争议，卫生部立标对该药进行再评价。我们中标后作了精心设计，临床上采用双盲交叉对照研究，对58例难治性癫痫患儿的疗效与不良反应前瞻性观察6～12月，实验室研究AES对两种点燃大鼠模型的抗痫作用。结果显示：AES对全面性癫痫发作有效（安慰剂效应达40％），无明显毒副作用；AES对抗PTZ点燃有效且呈剂量依赖性，但对AM点燃全然无效；临床与基础研究结果一致，即AES的抗痫作用具有发作类型的选择性［3，4］。该研究是我国儿科第一例用RCT方法完成的药物临床试验（符合循证医学I级证据），科学评价了AES，指导了该药在临床的合理应用，同时为将来儿科新药临床试验提供了经验和思路。新药临床试验促进了成人临床药理学的飞速发展，而儿童临床药理试验基地发展和建设还不尽人意，如何遵循《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》，建立和完善儿童新药临床试验和上市后药物再评价程序，尚待国家政策谨慎做好。
3.2 治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）
TDM是通过测定血药浓度，运用临床药理学原理和机软件求算出药代动力学参数，设计个体化给药方案，以使药效达到最高、不良反应减至最低。我们在1978年开始TDM工作，2002年建立北京大学TDMCT中心，为儿童合理用药作了大量探索和实践。体会到要做好TDM必须强调三点：（1）血药浓度测值必须准确。目前常用监测方法是FPIA和HPLC，方法学的精密度、准确度、灵敏度、特异性要符合标准, 需要质控来保证（需参与国内国际室间质控）。（2） 具体测值需做合理解释。TDM不同于一般的临床检验，只报告有效范围是不够的。最好采用专用TDM申请单和报告单，明示有效范围、中毒浓度、单位变换（μg/mL?mol/L），结合具体病人用PK/PD知识解释测值意义；对剂量调整等作出分析和建议。(3) 指导个体化治疗是TDM的核心。医生是个体化方案的最终制定者和执行者，应能掌握全面情况，既懂疾病和患者特点，也要了解药代动力学参数（Ka、Vd、Cl）；做到TDM 指征明确，只有治疗指数小、代谢个体差异大的药、诊断或处理中毒、多药合并应用、鉴别依从性时才做监测；怀疑中毒时测峰浓度，观察疗效时测稳态谷浓度；合并用药影响（酶诱导剂、酶抑制剂）要予以充分重视；一旦出现问题能从仪器误差、采血时间、时效关系、量效关系、代谢差异等进行综合分析。可本期高璇《儿科临床药师在治疗药物监测中的作用》一文。
3.3 群体药代动力学(Population pharmacokinetics, PPK)
个体化用药需要个体PK参数，要得到个体PK参数的经典做法是：一次服药后不同时间连续采血8～13次，测定血药浓度并用专业软件计算出参数。这种多次大量取血方法在儿科不适用。新方法是PPK：研究PK群体参数的原理、计算方法和临床应用，即收集大量病人的生物学资料和零散的血药浓度数据，应用专业软件建立PPK模型，由Bayesian反馈法和1～2个实测值拟和运算，即可获得个体PK参数。其最大优点是：免除病人频频取血的痛苦，能分析固定效应（身高、体重、肝功能等）和随机效应（个体间、个体内）对每个参数的影响，还能预测病人血药浓度，更加优化个体给药方案。尤其有益于特殊群体——儿童、老人、孕妇、肝肾功能受损和危重患者。自2000年以来，我们陆续建立了氨基糖苷类、抗痫药物VPA、CBZ、CBZE、LTG的儿童PPK模型和PK/PD结合模式，指导临床合理用药。当然做PPK需要有TDM基础、充足病源、PK/PD知识及专业软件等。可参考本期刘颖《群体药代动力学在儿童药物治疗中的应用》一文。
3.4 药物不良反应监测
药物不良反应（adverse drug reaction, ADR）指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，一般分为A类和B类反应。A类反应与剂量有关是可预期的，包括过度作用、副作用、毒性反应、首剂反应、继发反应、停药综合征。B类反应与常规药理作用和剂量无关，可能涉及遗传易感性和变态反应等机制，难以预测，包括过敏、致畸、致癌、致突变、耐受、依赖等。ADR可导致机体的功能或器质性损害即药源性疾病，药源性疾病就是ADR的突出表现。
“是药三分毒”，药物的毒副作用是不可避免的，但医生应运用临床药理知识将这种负面效应降低到最小［5］，对上市后药物ADR监测也是临床药的一项常规工作。美国FDA药物使用经验处专门负责收集上市新药ADR报告，现我国ADR监测已在各大城市正式开展，我院连续数年获北京市不良反应监测冠军。可本期梁雁《儿童药物不良反应及相关因素》一文。
3.5 基础临床科研
很多科研项目在临床条件下研究受限，所以基础科研还是十分需要的。其实对临床基础科研，临床医师和药师具有优势，因为直接接触病人。我们建立了一系列癫痫动物模型和实验方法，完成了众多基金科研项目：发育药代动力学、药物相互作用、不良反应、认知影响、耐受性和依赖性、中药抗痫性、免疫机制、酶学机制、受体分子机制等。临床和基础研究结果相互印证，其内在惊人相似，促进对疾病认识不断深化，为合理用药和提高病人生活质量提供服务。但宗旨必须是科研课题来源于临床，科研结果直接为临床服务。
4 临床药理学进展
随着国际环境的和谐和新技术的开发，新药日新月异，交叉学科知识相互融合，促进了临床药理学和相关学科的迅速，为临床合理用药提供了理论和实践指导。
新方法学：GC/MS、LC/MS、GC/(LC)/MS/MS等更先进的新方法，使得药物测定更准确、快速和微量，某些国家已将其应用到常规TDM，但因费用昂贵在我国普及尚待时日。TDM监测的药物品种和数量在增加，游离血药浓度、新药监测、中草药PK等在拓宽，PPK、PK/PD开始在特殊群体开展，美国FDA已同意对婴儿和肿瘤患者采用NONMEM法进行新药临床评价。
临床毒理学：近来受到越来越多的重视，从筛查毒物到兴奋剂、毒品、药物滥用、法医鉴定及毒代毒理学研究等。
药物流行病学：应用流行病学方法研究人群中药物的应用及效果，以及病人自身临床特征对药物的影响。医生先权衡用药可能给病人带来的危险/效益比后再开处方，促进合理用药。
药物学：药物学与经济学相结合的新兴学科，研究方法主要有四种：最小成本分析、成本效果分析、成本效用分析和成本效益分析；可为药品费用的合理使用、药品市场营销和政府药物政策提供依据。
药物时辰学：研究不同时间给药导致的药代、药效差异。人体生理参数和生化指标呈周期性波动，这种节律变化对药物作用影响很大。如蛋白结合率，卡马西平下午2～8点最小，丙戊酸凌晨2～6点最小，此时游离型药物比例就大，直接影响疗效。针对患者病情选择最佳给药时间，能使药物发挥最大效能，同时不良反应最小。
药物遗传学：研究遗传因素及遗传变异对药物的影响。因病人的药物代谢酶、转运体及受体的遗传缺欠，导致药物代谢酶活性、转运体能力大小、药物受体敏感性等存在个体差异。人的基因信息一生不变，只要事先了解病人药物代谢酶基因型，就可个体化用药。如HLA?B*1502基因型阳性的病人，就不应服用卡马西平，因用后发生SJS/TEN的风险比未带该基因病人高193倍。
5 差距与困境
目前全社会不合理用药情况严重，导致药物不良反应和药源性疾病发生率稳步上升。WHO指出，全球三分之一病人的死亡源于不合理用药而非疾病本身；我国专家认为临床病人30％用药不合理，但尚未引起重视。以TDM为例，它是临床药学和临床药理学重要任务之一，虽然卫生部早就规定三级必须开展TDM（是评选三甲医院的重要指标），但三十多年过去效果仍不理想，最近全国121所三级医院TDM调查结果如下：经常开展的医院21.95%，偶尔开展的医院26.13%,尚未开展的医院51.95%;能监测两种药物的医院43.3%,能监测5 种药物的5%。不少医院虽开展TDM，但监测药物品种很少，标本量有限，只能提供测值，不能合理解释和指导个体化治疗。
此外，缺乏临床药师、医生参与TDM少、相关和科研成果少、国际会议参与少、国际学术交流少、临床科研基金少、过分追求经济效益等都是目前存在的问题。如何提高认识、转变观念、理顺机制？值得深思!
6 儿科临床药理学展望
儿童是世界的未来，拥有4亿儿童，他们需要健康、医药保障和合理用药，不能等闲视之。合理用药是指安全、有效、经济、适当。儿科药理学从儿科药物的研发、临床评估、临床应用、不良反应监测、合理用药培训等各个环节都需要严格把关。新药临床试验、治疗药物监测、群体药代动力学、药物遗传学等是合理用药的有力工具。
学科的发展离不了学术大环境，国际治疗药物监测和临床毒理学会、国际药理学会、国际药学学会、国际儿科学会等组织的国际学术会议，都有儿科合理用药的重要内容。《中国临床药理学杂志》、《中国临床药理学与治疗学杂志》，尤其中国药学会医院药学专业委员会儿科药学专业组和《儿科药学杂志》以及多家儿科杂志更是与儿科合理用药息息相关的重要平台，我们应积极参与，相互学习。
儿科临床药理学任重道远，非常高兴这个事实已受到全球关注。2006年6月在上海召开了首届国际儿科药理会议，大会鲜明的主题是儿科药理面临的国际挑战［5］。15个国家200余名代表，国际儿科药理专家30余人、国内儿科药理专家8人应邀发言，对该领域面临的问题、方向及热门话题进行了深入的研讨，这是一个良好开端。相信在政府政策的关怀下，医药同道团结奋斗，儿科临床药理学事业一定能发展壮大。
【参考】
［1］ Paul IM. Advances in pediatric pharmacology, therapeutics, and toxicology ［J］. Adv Pediatr, 2005, 52: 321?365.
［2］ Choonara I. Regulation of drugs for children in Europe ［J］. BMJ, 2007, 335(7632): 1221?1222.
［3］ Li Wang, R Vieth, RC Landes, et al. Antiepileptic effect of antiepilepsirine in pentylentetrazol and amygdala kindled rats ［J］. Epilepsy Research, 1993, 15: 1?5.
［4］ Li Wang, Dayao Zao, Zonghao Zhang, et al. Trial of antiepilepsirine (AES) in children with epilepsy ［J］. Brain & Development, 1999, 21: 36?40.
［5］ MacLeod S, Peterson R, Wang Y, et al. Challenges in international pediatric pharmacology: a milestone meeting in Shanghai ［J］. Pediatr Drugs, 2007, 9(4): 215?218.
