脑多巴胺转运体显像在诊断帕金森病中的应用
【摘要】 目的 研究99mTc-TRODAT-1多巴胺转运体（DAT）SPECT显像诊断和评价帕金森病（PD）严重程度的意义。方法 对12例健康自愿者、38例帕金森病患者行99mTc-TRODAT-1 SPECT断层显像，利用感兴趣区方法在横断层上应用半定量的机感兴趣区技术分别勾画最清楚的连续三层，取其平均值计算帕金森病患者和健康对照者的纹状体（尾状核、壳核）与本底[（小脑+枕叶）/2]部位的DAT比值，分别代表相应部位的多巴胺转运蛋白功能水平。对PD患者进行UPDRS评分和Hoehn-Yahr分级。结果 帕金森病患者双侧纹状体的多巴胺转运蛋白功能均低于健康对照者，差异有统计学意义（t分别=31.51、27.99，P均<0.05），并以患侧肢体或最先受累肢体对侧多巴胺转运蛋白功能降低为甚，差异有统计学意义（t=4.80，P<0.05）,尤其是在Hoehn-Yahr I期帕金森病患者。使用相关分析表明DAT摄取比值同UPDRS评分、Hoehn-Yahr分级都存在良好的相关性（t分别=12.45、2.21，P均<0.05）。结论 99mTc-TRODAT-1 SPECT脑显像为提高帕金森病的诊断准确性提供了一种行之有效的手段，对于评价帕金森病的严重程度有益。
【关键词】 99mTc-TRODAT-1 帕金森病 SPECT 多巴胺转运蛋白
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ To investigate the role of 99mTc-TRODAT-1 SPECT in diagnosis and assessing severity of idiopathic Parkinson's disease (PD)． Methods Thirty-eight patients with a primary, tentative diagnosis of PD assessed by the rating scale Hoehn & Yahr ( HYS ) and 12 age-matched normal controls were studied with 99mTc-TRODAT-1 SPECT imaging． The regions of interests (ROIs) were drawn manually on cerebellum (CB), occipital cortex (OC) and three consecutive plane slice-views of striatums, and the semiquantitative BG/[(OC + CB)/2] were then calculated. The classification of PD patients was used by the rating scale Hoehn & Yahr. Results A greater loss of DAT uptake was found in striatum and its subregions contralateral striatum to the affected limbs of PD cases than in those of controls ( t=31.51, 27.99, P<0.05). The DAT levels of striatum and its subregions were reduced obviously contralteral side more than that of ipsilateral side to the affected limb in HYS I PD patients particularly (t=4.80, P<0.05). Using spearman correlation analysis, the reduction of the uptake ratios significantly correlated with the rating scale of UPDRS, Hoehn & Yahr in striatums and its all subregions in the PD group ( t=12.45, 2.21, P<0.05). Conclusions 99mTc-TRODAT-1 SPECT imaging may serve as a useful method for improving the correct diagnosis of PD.
中枢多巴胺转运蛋白（dopamine transporter, DAT）是位于多巴胺能神经元突触前膜的糖蛋白分子，在重摄取多巴胺、调控突触间隙多巴胺水平、维系突触前DA合成和储存以及黑质-纹状体通路DA能神经元损害机制等方面具有重要作用[1，2]。DA能神经元退行性变会累及纹状体DA能神经终末DAT的密度，DAT密度的改变与DA能神经元数量的变化相一致。本次研究采用99Tcm 标记的DAT显像剂99mTc-TRODAT-1 SPECT脑显像技术探讨其在帕金森病临床诊断中的应用价值[3~5]。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2003年4月至2005年6月间浙江大学医学院附属邵逸夫门诊和住院病人，由神经内科采集病史、实施体格检查和神经科专科检查，依据1984年全国锥体外系疾病讨论会提出的帕金森病诊断标准诊断确诊为PD的患者共38例，其中男性17例，女性15例，年龄37~74 岁，平均（58.78±10.03）岁。PD的评价参照Hoehn-Yahr分级I-III级），病程0.2~10年，平均（2.66±2.40）年。正常志愿者12例，其中男性7例，女性5例，年龄34~72岁，平均（48.40±13.88）岁，均无神经系统疾病和精神疾病史；
1.2 99mTc-TRODAT-1的制备 药盒由北京欣科思达医药科技有限公司生产，标记率及放化纯度检测均达90％以上。
1.3 SPECT显像和图像处理 受检者行SPECT检查前24h停服左旋多巴类PD药物，使用99mTc-TRODAT-1时，注射前1h，受检者空腹口服过氯酸钾(KClO4) 400mg，以封闭脑内脉络丛和腺体，经静脉注射99mTc-TRODAT-1 740～1110MBq，注射后2.5～3h行脑断层显像。使用的Millennium VG/Discovery VH SPECT仪，配用GE公司生产的低能高分辨扇形孔准直器。矩阵128×128，探头旋转360，每6 采集1帧，图像重建获得横断面、矢状面、冠状面图像。选出纹状体显像最清晰的3帧横断面图像进行分析，在双侧纹状体与小脑、枕叶部位勾画出感兴趣区，自动获取纹状体（尾状核、壳核）和小脑、枕叶的每个像素的平均放射性计数，分别计算纹状体/[(枕叶+ 小脑)/2]、尾状核/[(枕叶+ 小脑)/2]和壳核/[(枕叶+ 小脑)/2]放射性比值来反映纹状体(尾状核和壳核)内多巴胺转运体特异性结合TRODAT-1的数量，表明DAT的功能状态[8]。
1.4 统计学方法 采用统计软件SPSS 10.0 进行数据处理和分析，计量资料采用均数±标准差（■）表示，组内均数比较采用t检验；组间均数比较采用配对t检验；各级之间采用方差分析。设P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 与健康对照组（4.70±0.76）比较，38例临床PD患者纹状体DAT摄取平均值（3.24±0.67）显著降低，差异有统计学院意义（t=30.11，P<0.05），其中21例H-Y I期患肢对侧（3.31±0.74）和同侧（3.52±0.92）纹状体的DAT摄取平均值均显著低于健康对照组（4.70±0.76），差异有统计学意义（t分别=22.13、16.38，P均<0.05）。研究还发现，H-Y I期患者患肢对侧和同侧纹状体、尾状核和壳核之间的DAT摄取平均值之间也存在明显差别（t分别=4.80、5.24、3.51，P均<0.05），见表1。
2.2 35例PD患者各期的纹状体DAT摄取平均值比较见表1
由表1可见，与对照组比较，H-Y I~III期PD患者纹状体、尾状核和壳核的DAT摄取平均值均显著降低（t分别=21.33、14.47、20.69，P均<0.05）；只有H-Y I期患肢同侧的纹状体、尾状核和壳核与H-Y II和III期的相应区域比较，DAT摄取平均值的差别有统计学意义（t=40.31、42.85、33.85、23.88、37.07、60.73，P均<0.05），而H-Y I期患肢对侧相应区域之间的比较，差别无统计学意义（P>0.05）；H-Y II和III期纹状体、尾状核和壳核之间的比较，差别无统计学意义(P>0.05)。H-Y III期尾状核与H-Y I期患肢同侧尾状核之间的DAT摄取平均值之间比较，差别无统计学意义（t＝1.89，P>0.05）。
对H-Y I期~III期纹状体、尾状核和壳核的DAT摄取平均值的变化趋势进行了方差分析，结果表明H-Y各期之间差别无统计学意义（t分别=1.27、0.58、1.46，P均>0.05）。
2.4 随着H-Y分级的提高，正常对照、受检PD患者99mTc-TRODAT-1 SPECT显像表现为两侧纹状体轮廓逐步缩小和不规则，严重者甚至不能显像，以下分别是正常对照组和H-Y I、II、III期病人的显像图见封二图1。
3 讨论
DAT是存在于中枢多巴胺能神经元突触前膜上的一种膜蛋白，是多巴胺神经活性的良好指标，纹状体DAT活性的改变与黑质多巴胺能神经元的生理病理功能变化相平行。目前对PD患者病程及病情严重程度的评定，经常采用H-Y分级和UPDRS评分。H-Y分级简单、容易应用；UPDRS评分包括的项目全面、具体，评分标准较准确。但是，这两种检查均以患者的临床症状及体征为依据，评定结果受多种主、客观因素的影响，因而其结果缺乏相对客观的可比性。DAT是反映黑质纹状体功能的良好指标，测定DAT活性的改变，有助于对PD病程及严重程度的判定。本次研究结果表明99mTc-TRODAT-1 SPECT显像图在PD患者病程的不同时期显示有明显的区别。同对照组相比，PD患者双侧纹状体DAT摄取功能明显降低（P<0.05）。对于偏侧患者，患侧肢体对侧纹状体DAT摄取功能降低的更明显，同时壳核较尾状核降低为甚。以上结果表明，在提高99mTc-TRODAT-1 SPECT显像早期诊断PD的敏感性和特异性方面，壳核比尾状核更有价值。同对照者相比，患侧肢体对侧的壳核DAT特异性摄取明显减少。Mozley、Huang等[4~7]也有同样的报道，99mTc-TRODAT-1 SPECT显像可以在临床症状出现之前或早期探测到由于神经退行性变引起的多巴胺代谢变化。
当纹状体多巴胺能神经元退行性变数量超过50％后，在SPECT显像图上明显观察到DAT摄取明显减少，可以说神经元的退行形变和DAT的重摄取对PD患者病情起着至关重要的作用。据Nutt等报道，早期PD患者基底节DAT水平已经降低了30％～60％，可以用来解释纹状体DAT的水平，特别是壳核的DAT水平对诊断早期PD很有价值。Pirker等研究也表明，H-Y分级与UPDRS评分同整个纹状体的DAT结合水平的进行性降低和临床症状的不断加重有一定的相关性。临床上最关心的是DAT摄取水平与帕金森病程和病情的关系，在本次研究中大多数PD患者都是H-Y I期并且都以偏侧症状明显。然而，方差分析对纹状体DAT结合水平同病情的严重程度并没有明显相关性。同时，通过视觉观察纹状体99mTc-TRODAT-1 SPECT显像图判定PD病情的严重程度同H-Y分级基本一致。
本次研究结果显示99mTc-TRODAT-1 SPECT显像为评价纹状体多巴胺能神经元的退行性变和提高PD诊断的正确性提供了一种新颖、方便的方法。由于纹状体DAT特异性摄取显著而不对称的减低对早期诊断PD提供了一种客观的诊断工具。由于DAT水平展示着早期PD患者纹状体多巴胺能神经元的功能完整性，所以PD患者影响肢体同侧的纹状体DAT特异摄取水平可以追踪PD病情的进展。
当前，PD的诊断，特别是早期诊断没有切实可行的临床客观定量指标，应用99mTc-TRODAT-1 SPECT显像可以半定量双侧纹状体DAT摄取比值，对定量诊断PD提供了一种新的方法。故而，99mTc-TRODAT-1 SPECT显像在PD的诊断和病程的进展等方面有着广泛的应用前景。
【】
１ Reith E, Xu C, Chen NH. Pharmacology and regulation of the neuronal dopamine transporter[J]. Eur J Pharmacol, 1997, 324（1）: 1-10.
2 方平, 吴春英, 陈正平, 等. 多巴胺转运蛋白显像剂99mTc-TRODAT-1的制备及动物实验[J]. 中华核医学杂志, 1999, 19（3）：146-148.
3 Asenbaum S, Brucke T, Pirker W, et al. Imaging of dopa- mine transporters with iodine-123 CIT and SPECT in Par- kinson's disease [J]. J Nucl Med, 1997, 38（1）: 1-6.
4 Mozley PD, Schneider JS, Acton PD, et al. Binding of 99mTc Trodat-1 to Dopamine Transporters in Patients with Parkin- son's Disease and in Healthy volunteers [J]. J Nucl Med, 2000, 41(4): 584-589.
5 Kung HF, Kim HJ, Kung MP, et al. Imaging of dopamine transporter in humans with technetium-99mTRODAT-1 [J]. Eur J Nucl Med, 1996, 23(11): 1527-1530.
6 Huang WS, Chiang YH, Lin JC, et al. Crossover study of [99Tcm]TRODAT-1 SPECT and (18)F-FDOPA PET in Par- kinson's disease patients[J]. J Nucl Med, 2003, 44(7):999- 1005.
7 Pirker W. Correlation of dopamine transporter imaging with parkinsonian motor handicap: how close it [J]. Mov Disoed, 2003, 18（Suppl 7）:S43-S51.
8 Geng Y, Shi GH, Jiang Y, et al. Investigating the role of 99Tcm-TRODAT-1 SPECT imaging in idiopathic Par-kinson's disease[J]. J Zhejiang Univ Sci B, 2005,6B(1): 22- 27.
