乌灵胶囊联合黛力新治疗脑卒中后抑郁疗效和安全性的随机对照研究
作者：付剑亮, 赵玉武, 孙晓江
【摘要】 目的：观察乌灵胶囊联合黛力新脑卒中后抑郁的临床疗效和安全性。方法：采用平行对照研究方法，将卒中后抑郁病人随机分为乌灵胶囊组（n=39），给予乌灵胶囊，每次3粒，3次/d；黛力新组（n=37），给予黛力新片，每次10.5 mg，2次/d，早上、中午各服1次；联合组（n=38），在黛力新治疗基础上，加服乌灵胶囊。6周为1个疗程，于治疗前，治疗后2、4、6周用汉密顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）评估疗效，治疗副反应量表（Treatment Emergent Symptom Scale, TESS）评定药物的不良反应，并检测血常规、尿常规、肝肾功能及心电图等。结果：乌灵胶囊组、黛力新组、联合治疗组总有效率分别为64.1%、64.9%和89.5%，乌灵胶囊组和黛力新组两组疗效差异无统计学意义（P＞0.05），联合组疗效优于另两组（P＜0.05）。单纯应用乌灵胶囊组未见不良反应，应用黛力新的两组不良反应发生率均为9%。结论：乌灵胶囊联合黛力新治疗脑卒中后抑郁疗效优于单药治疗。
【关键词】 脑卒中; 抗抑郁药; 抑郁障碍; 随机对照试验
Methods: One hundred and fourteen patients with PSD were randomly divided into Wuling Capsule?treated group (n=39), Deanxit?treated group (n=37) and Wuling Capsule plus Deanxit?treated group (n=38). Patients in Wuling Capsule?treated group were administered with three Wuling Capsules three times a day, and patients in Deanxit?treated group were administered with Deanxit 10.5 mg twice daily, while patients in the Wuling Capsule plus Deanxit?treated group were administered with both Wuling Capsule and Deanxit. Patients in the three groups were all treated for six weeks. Treatment efficacy was evaluated with Hamilton Depression Scale (HAMD) and the side effects were evaluated with Treatment Emergent Symptom Scale (TESS) before treatment and after 2?, 4?, and 6?week treatment. The blood and urine routine examinations were performed, and the hepatorenal functions and electrocardiogram were examined as well.
Results: There was no statistical difference in the total efficacy rate between Wuling Capsule?treated group and Deanxit?treated group (64.1% vs 64.9%, P>0.05), but the total efficacy rate of Wuling Capsule plus Deanxit?treated group was higher than that of the monotherapy (89.5% vs 64.1%, 89.5% vs 64.9%, P<0.05). There were no significant side effects in Wuling Capsule?treated group, while the incidence of side effects was 9% in both groups administered with Deanxit.
Conclusion: The efficacy of Wuling Capsule plus Deanxit is better than that of the monotherapy in treating PSD.
Keywords: apoplexy; antidepressants; depressive disorder; randomized controlled trial
卒中后抑郁（post?stroke depression, PSD）是脑卒中后常见的并发症，以情绪低落、兴趣减退为主要表现，患病率20%～60%［1］。PSD既能加重患者的躯体症状，又可加重其精神痛苦。不少患者在疾病早期即出现情绪反应，严重影响患者瘫痪肢体的功能康复；部分患者生活质量降低，甚至出现自杀行为，使死亡率增高；同时也增加了住院天数和医疗费用。及时给予抗抑郁治疗不仅可以改善卒中后抑郁，而且有利于卒中后神经功能的恢复。2006年2月～2006年12月，我们采用乌灵胶囊联合黛力新治疗脑卒中后抑郁共114例，并对其安全性和有效性进行评价。
1 资料与方法
1.1 研究对象
1.1.1 诊断标准 所有患者均符合1995年中华全国脑血管病学术会议制定的脑血管病诊断标准［2］，治疗前均经CT或MRI检查确诊为脑梗死或脑出血。
1.1.2 纳入标准 （1）符合精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD?3）卒中后抑郁的诊断标准；（2）按照汉密顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）来评分，9～16分为轻度抑郁，17～24分为中度抑郁，≥25分为重度抑郁，入选患者HAMD均≥9分。患者意识清楚，查体合作，无智力障碍及失语症。肝、肾功能均正常，患者或家属自愿接受此项研究并签署知情同意书。
1.1.3 排除标准 所有患者均排除既往精神病及脑血管病史。
1.1.4 剔除病例标准 （1）纳入后发现不符合纳入标准；（2）受试者依从性差，中途停药或换药、加药，或合用本方案禁止使用的药物，影响疗效或安全性的判定者。
1.1.5 脱落病例标准 所有填写知情同意书并筛选合格进入临床试验的受试者，均有权随时退出临床试验。无论何种原因、何时退出，只要未完成临床试验全疗程的观察，均为脱落病例，并对其进行意向性治疗分析。
1.2 试验设计 采用随机平行对照试验设计。
1.2.1 样本含量 120例PSD患者均来自上海市第六人民神经内科门诊及病房，男55例，女65例，年龄45～78岁，平均（52.5±5.3）岁。本研究共6例脱落病例，实际114例患者完成临床观察。
1.2.2 随机化方法 所有患者分配随机化数字，进入不同的治疗组中。3组患者年龄、性别、病种、脑血管病类型和部位以及HAMD评分差异无统计学意义（P>0.05）。由进行过专业培训的医师对临床疗效和副作用进行评价，评价人员对治疗方案不知情。
1.3 伦理要求 本试验遵循赫尔辛基宣言中有关临床试验研究的规定。临床试验方案经上海市第六人民医院伦理委员会批准后实施。每名受试者入选前均签署知情同意书，获取知情同意书的过程符合药物临床试验质量管理规范的要求。
1.4 干预措施 将筛选出的PSD患者120例随机分为3组。乌灵胶囊组给予乌灵胶囊（浙江佐力药业有限公司生产，国药准字Z19990048），每次3粒，3次/d；黛力新组给予氟哌噻吨/美利曲辛（商品名为黛力新，丹麦灵北制药公司，进口药品注册证号为H20020474，规格为每片10.5 mg)1片，早上和中午各服1次；联合用药组在应用黛力新基础上加服乌灵胶囊。连续服用6周为1个疗程。试验期间不合用其他精神类药物，包括抗焦虑、抑郁药物，试验前1周停用其他相关的抗焦虑、抑郁药物。
1.5 中止临床试验的标准 服药过程中，出现严重不良反应；试验中发现治疗药物效果不佳，甚至无效；病人要求退出。
1.6 观察项目及方法
1.6.1 疗效标准 前及治疗后2、4、6周进行HAMD量表评定。HAMD减分率≤30%为无效，≥30%为好转，≥50%为显著好转，≥80%为临床痊愈。总有效率为痊愈率与显著好转率之和。
1.6.2 不良反应观察 于治疗前及治疗后2、4、6周分别进行治疗副反应量表（Treatment Emergent Symptom Scale, TESS）评定，以观察药物的不良反应。
1.6.3 实验室检测指标 治疗前及治疗结束后分别检测血常规、尿常规、肝肾功能及心电图等。
1.7 统计学方法 采用SAS 6.0软件完成统计分析，数据以x±s表示，均数比较采用t检验，率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后HAMD评分变化 乌灵胶囊组从第4周始HAMD评分明显减低（与治疗前比较，P＜0.05），第6周时更为明显（与治疗前比较，P＜0.01）。黛力新组从第2周开始评分就明显减低（与治疗前比较，P＜0.05），然而第4、6周减低并不明显。联合用药组第2、4、6周HAMD评分明显减低（与治疗前比较，P＜0.01）。见表1。
2.2 总体疗效 治疗6周后各组总有效率：乌灵胶囊组为64.1%，黛力新组为64.8%，联合用药组为89.5%。乌灵胶囊组与黛力新组间疗效差异无统计学意义（P＞0.05），联合用药组疗效优于单药治疗组（P＜0.05）。见表2。
表1 3组治疗前后HAMD评分比较（略）
Table 1 Comparison of HAMD scales among three groups
*P<0.05, **P<0.01, vs pre?treatment.
表2 3组疗效（略）
Table 2 Therapeutic effects of three groups
2.3 药物安全性评估 各组于治疗结束后分别检测血常规、尿常规、肝肾功能及心电图，结果显示治疗前后差异无统计学意义。治疗期间乌灵胶囊组未见明显不良反应，用黛力新的两组不良反应发生率均为9%，主要为口干、过度镇静和头痛。
3 讨论
PSD是发生在卒中患者中的抑郁障碍，美国精神障碍诊断和统计手册（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM）把PSD定义为器质性心境障碍中的抑郁型，由于卒中导致的以抑郁为特征或者伴有重症抑郁样表现的心境障碍［1］。研究表明，抑郁症是影响脑卒中后偏瘫康复的一个重要因素，对PSD患者积极的抗抑郁治疗能明显地促进卒中后神经功能的恢复。
脑卒中后抑郁障碍在综合性主要以药物治疗为主。黛力新是三氟噻吨与四甲蒽丙胺的合剂。前者主要作用于突触前膜多巴胺自身调节受体（D2），促进多巴胺的合成和释放，使突触间隙中多巴胺含量增加；后者具有抑制突触前膜对去甲肾上腺素及5?羟色胺的再摄取作用，提高了突触间隙单胺类递质的含量。二者综合作用的结果是提高突触间隙多巴胺、去甲肾上腺素及5?羟色胺等多种神经递质的含量，提高情绪，改善抑郁症状，调整中枢神经系统的功能。本临床观察发现，黛力新治疗起效较快，用药2周HAMD评分较治疗前显著下降，但继续治疗2周和4周后疗效继续增加不明显，这与报道基本一致［3］。
乌灵胶囊是纯中药制剂，其化学成分与天然乌灵菌相似，主要含腺苷，多糖，甾醇类，谷氨酸、γ?氨基丁酸、色氨酸、赖氨酸等19种氨基酸及多种维生素和微量元素等，早期用来治疗神经衰弱、神经官能症、慢性疲劳综合征。最近研究表明，乌灵胶囊一方面能使脑摄取谷氨酸和γ?氨基丁酸的含量增加，增强谷氨酸脱羧酶的活性，使抑制性神经递质γ?氨基丁酸的合成增加，同时还能提高大脑皮层γ?氨基丁酸受体的结合活性；另一方面又能增加大脑能量储备，减少能量消耗，对损伤的脑细胞有保护作用。故其有中枢镇静作用，还有改善大脑能量代谢的作用，从而能促进患者神经细胞的康复［4］。本临床观察显示，单独应用乌灵胶囊治疗PSD，与黛力新的疗效相当，但起效较慢，治疗4周后才出现明显效果，与文献报道［4］一致。
本研究显示，两药联合应用疗效优于两者单独应用。临床上两药联合应用通常可以弥补两药单独应用的不足，脑卒中后抑郁障碍症状可以随黛力新治疗的延续而逐渐好转，但这种好转在联合乌灵胶囊后更为显著并且起效更快，从而提高临床疗效。乌灵胶囊组无明显不良反应，故乌灵胶囊服用安全，患者易于接受和长期服用，值得临床推广使用。
【文献】
1 Johnson JL, Minarik PA, Nystr?m KV, et al. Poststroke depression incidence and risk factors: an integrative literature review. J Neurosci Nurs. 2006; 38(4 Suppl): 316?327.
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中华医学会神经分会. 各类脑血管疾病的诊断要点. 中华神经科杂志. 1996; 29(6): 379?380.
3 Song JL, Wu CL, Sun XF, et al. Deanxit in treatment of post?stroke depression. Zhejiang Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi. 2006; 16(10): 629. Chinese.
宋建良, 吴承龙, 孙新芳, 等. 黛力新治疗脑卒中后抑郁状态.浙江中西医结合杂志. 2006; 16(10): 629.
4 Yuan YF, Chen JY, Guo M, et al. Clinical investigation on effect of capsule of Wuling combined with citalopram in treating senile depression. Jiangxi Yi Xue Yuan Xue Bao. 2006; 46(6): 128?131. Chinese with abstract in English.
袁也丰, 陈建云, 郭明, 等. 乌灵胶囊联合西酞普兰治疗老年期抑郁障碍的临床研究. 江西医学院学报. 2006; 46(6): 128?131.
