术后疼痛应激对血小板活化及血凝状态的影响
作者：张中军 刘占立 夏利刚 龚文胜 霍梅 邓春艳
【摘要】 目的：观察术后疼痛应激与术后硬膜外镇痛对术后病人血小板活化及血凝状态的影响。方法：40 例择期腹部手术患者（ASAⅡ~Ⅲ级，年龄 45~68 岁），随机分为硬膜外镇痛组（E 组）和对照组（C 组），每组 20 例。E 组采用全麻联合硬膜外阻滞+术后硬膜外镇痛，C 组采用全麻+术后间断肌注哌替啶镇痛。分别于术后 8、24、36、48、60、72 h 用视觉模拟评分法（VAS）评定疼痛程度；于术前及术后 1、2、3、4、5 d 抽取外周静脉血用来测定血小板表面膜糖蛋白 CD41/CD61、CD62p 及 CD63 的表达量，血小板聚集率，凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）及活化部分凝血活酶 时间（APTT）。结果：E 组术后镇痛效果良好，术后 8、24、36、48 h 的 VAS 评分显著低于 C 组（P < 0.05，P < 0.01）。 与术前比较，两组术后第 1 天的血小板表面膜糖蛋白 CD41/CD61、CD62p 和 CD63 的表达量及血小板聚集率均有明显升高（P < 0.05，P < 0.01）；与 E 组比较，C 组术后 1~4 d 血小板表面膜糖蛋白 CD41/CD61、CD62p 及 CD63 的表达量及血 小板聚集率明显增加，两组之间差异显著（P < 0.05，P < 0.01）。术后第 2、3 天，C 组 PT、TT 和 APTT 均有明显缩短，与术前比较有显著性差异，与 E 组比较其差异也有显著性意义（P < 0.05）。结论：术后病人的高血凝状态与血小板活化 程度增高有一定关系。术后疼痛应激可促进血小板活化及血小板聚集，缩短凝血时间，使机体处于相对高血凝状态；良好的术后镇痛有利于抑制机体的有害应激反应，降低血小板活性，改善术后患者的高血凝状态，可作为减少术后血栓性 并发症、提高手术病人康复质量的有效措施之一。
【关键词】 术后疼痛；应激；镇痛；血小板；活化；聚集；血液凝固
〔Abstract〕 Objective To observe the effects of postoperative pain stress and postoperative epidural analgesia on the platelet activation and coagulation status of postoperative patients. Methods 40 ASA Ⅱ-Ⅲpatients aged from 45 to 68 years old undergoing elective abdominal surgery were randomly divided into epidural analgesia group (group E, n = 20) and control group (group C, n = 20). The patients in group E received the combined anesthesia of general anesthesia and epidural block plus postoperative epidural analgesia, and the patients in group C received general anesthesia plus postoperative intramuscular pethidine analgesia intermittently. VAS was used to assess pain intensity at the points of 8、24、36、48、60、72 h after surgery; blood samples were taken from peripheral vein before operation and on the 1st, 2nd, 3rd, 4th and 5th postoperative days for determination of the expression of CD41/CD61、CD62p and CD63 of the glycoproteins on the platelet membrane surface, the platelet aggregation rate and PT、 TT and APTT. Results The patients in group E achieved good postoperative analgesic results, VAS at 8、24、36、48 h after the operation in group E were markedly lower than that in group C (P < 0.05, P < 0.01). Compared with the basic value before operation, the expression of CD41/CD61、CD62p、 CD63 and platelet aggregation rate in the two groups were significantly increased on the 1st postoperative day (P < 0.05, P < 0.01); the expression of CD41/CD61、CD62p、 CD63 and platelet aggregation rate in group C were all obviously higher than those in group E during the four postoperative days (P < 0.05, P < 0.01). PT、TT and APTT in group C all shortened on the 2nd and 3rd postoperative days, and there were distinct differences compared with the basic value before operation and the values in group E (P < 0.05). Conclusion The postoperative patient's hypercoagulable status is to a certain degree related to the increase of platelet activity. Postoperative pain stress can promote platelet activation and platelet aggregation, shorten coagulation time, and put the patient in a relative hypercoagulable status. A good postoperative analgesia can help to inhibit the vicious stress response of the body, lower the platelet activity and ameliorate the hypercoagulable status, and therefore can act as one effective way to reduce the chances of postoperative thrombus complication and improve the patient's rehabilitation.
〔Key Words〕 Postoperative Pain; Stress; Analgesia; Platelet; Activation; Aggregation; Coagulation
手术创伤及术后疼痛是伤害性刺激，可引起机体应激反应，激活血小板功能，促使术后病人血栓病的发生。本研究旨在观察术后疼痛应激与术后镇痛对术后病人血小板活化及血凝状态的影响，探究术后病人的高血凝状态与血小板活化的关系，以期为临床防治术后血栓病提供理论依据及有效方法。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择择期行腹部手术（胃大部切除和结肠癌根治术）病人 40 例，其中男 23 例，女 17 例，ASAⅡ~Ⅲ级，年龄 45~68 岁，体重 52~67 kg，肝功能及出、凝血异常和近期服用抗血小板药物的病人除外。随机分为全麻联合硬膜外阻滞+术后硬膜外镇痛组（E 组）和全麻+术后间断肌注哌替啶镇痛组（C 组），每组 20 例。
1.2 麻醉及术后镇痛方法 E 组患者选择手术区域对应的椎间隙行硬膜外穿刺置管，注入 1% 利多卡因与 0.25% 布比卡因混合液 3 mL，出现节段性阻滞平面后行全麻诱导，诱导用药为芬太尼 2 g·kg-1、异丙酚 2~3 mg·kg-1 及万可松 0.1 mg·kg-1 静脉注射，气管插管后行机械通气并向硬膜外腔注入混合液 8 mL，继之持续静脉泵注异丙酚 3~5 mg·kg-1·h-1 和瑞芬太尼 0.05~0.1 g·kg-1·min-1，间断静脉注射万可松维持麻醉，每隔 60 min 向硬膜外腔追加混合液 5 mL，最后一次向硬膜外腔追加 0.125% 布比卡因 5 mL（内含吗啡 2 mg，氟哌啶 2.5 mg）。术后接PCEA 泵，维持量 2 mL·h-1，单次 PCA 剂量 2 mL，锁定时间 15 min，术后镇痛持续 2 d。PCEA 配方为0.125% 布比卡因溶液 100 mL 内含吗啡 5 mg 及氟哌啶 5 mg。C 组全麻诱导及维持与 E 组基本相同，但术中静脉麻醉药用量较 E 组稍大，术后病人自感疼痛难忍时给予哌替啶 1 mg·kg-1 肌注镇痛。
1.3 标本采集与检测项目 分别于术前 1 d 及术后第 1、2、3、4、5 天上午 8 时抽取两组病人的静脉血，用流式细胞仪测定血小板表面膜糖蛋白CD41/CD61、CD62p 及 CD63 的表达量，用血小板聚集仪检测血小板聚集率，用血凝仪测定凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）及活化部分凝血活酶时间（APTT）。于术后 8、24、36、48、60、72 h 采用视觉模拟评分法（VAS）评定病人疼痛程度（0 分为无痛，10 分为剧痛，< 3 分为镇痛效果良好，3~4 分为镇痛效果基本满意，≥5 分为镇痛效果差。
1.4 统计分析 所得数据用均数±标准差（x±s）表示，组间采用团体 t 检验，组内采用双因素方差分析进行统计学处理，P < 0.05 为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 一般情况 两组病人性别、年龄、体重、手术种类和手术时间比较其差异均无统计学意义。两组病人术前、术中及术后均未输血，且术中及术后每天输液量和尿量比较也无显著性差异。
2.2 疼痛评分 E 组术后镇痛效果良好。E 组在术后 8、24、36、48 h 的 VAS 评分显著低于 C 组（P < 0.05，P < 0.01），见表 1。
2.3 两组患者围术期血小板表面膜糖蛋白、血小板聚集率及凝血象 PT、TT 和 APTT 的变化 与术前比较，两组血小板表面膜糖蛋白 CD41/CD61、CD62p 及 CD63 的表达量及血小板聚集率在术后第 1 天均有显著升高，且 C 组升高更加明显（P < 0.05， P < 0.01）；术后第 2 天，E 组患者的 CD41/CD61、CD62p 及 CD63 的表达量及血小板聚集率已基本降至术前水平，但 C 组直至术后第 4 天仍显著高于术前水平，两组比较也有显著性差异（P < 0.05，P < 0.01），见表 2。与术前比较，术后 E 组凝血像 PT、TT 和APTT 无明显变化，术后第 2、3 天，C 组 PT、TT 和 APTT 均有明显缩短，且与 E 组比较也有显著性差异（P < 0.05），机体处于相对高血凝状态，见表 3。
3 讨 论
血小板的黏附、释放及聚集等反应统称为血小板活化。多种原因包括手术创伤所致的血管内皮损伤均可致外周血小板从静止状态转变为活化状态。被活化的血小板一部分黏附聚集于血管病损处并释放活性物质，一部分则循环于血液中。活化的血小板直接参与血栓形成并在血栓形成过程中起关键性作用。当血小板被活化时，其膜上的糖蛋白即发生重排和空间构形的改变，胞浆内颗粒膜上的糖蛋白则发生易位而在血小板表面膜上表达，成为活化血小板的特异性分子标记物[1]。血小板表面膜糖蛋白主要包括有 CD62p、CD63 和 CD41，它们是血小板参与止血及血栓形成等多种病理生理过程的分子基础，与血栓病直接相关。因此，在血栓性疾病发病时，血小板表面膜糖蛋白的表达量显著升高。检测血小板表面膜糖蛋白的阳性表达率，可以直接反映血小板的活化程度和功能状态[2]。血小板聚集是指血小板之间的相互黏附，是血小板的主要功能之一。血小板的黏附和聚集特性是其参与止血与血栓形成过程中的最重要因素。黏附率和聚集率是血小板活化程度的主要表现，而血小板表面膜糖蛋白的表达量与血小板的黏附率和聚集率呈正相关[3，4]。活化的血小板增多，则血小板聚集增加，血液凝集性增强，易于发生微小血栓或血栓性疾病。
围术期患者紧张及焦虑、手术创伤后炎性反应、术后疼痛等多种原因使机体处于应激状态[5]，引起交感神经系统活性增强，儿茶酚胺类水平增高，肾上腺素作为血小板聚集的诱导剂可自发激活血小板并增强血小板的聚集功能[6]。报道，血黏度、血小板功能、纤溶及凝血途径的改变均与术后疼痛引起的应激反应有关，表现为血小板黏附性及聚集性增高，纤维蛋白溶解减少，机体处于高血凝状态[7]。
本研究发现，两组病人术后第 1 天其血小板表面膜糖蛋白 CD41/CD61、CD62p 和 CD63 的表达量及血小板聚集率较术前均有显著升高，且 C 组升高更加明显；术后第 2 天，E 组患者的 CD41/CD61、CD62p 和 CD63 的表达量及血小板聚集率已基本降至术前水平，但 C 组直至术后第 4 天仍显著高于术前水平，两组之间也有显著性差异。说明术后患者血小板活化程度及血小板聚集率增加不仅是术后疼痛这一单一因素所致，而可能是由于围术期患者紧张及焦虑、手术创伤应激及创伤后炎性反应和术后疼痛应激等多种因素综合作用的结果，且良好的术后镇痛确能有效地降低血小板的活化程度和血小板聚集率，与以往文献报道相符[8，9]，此可能与良好的术后镇痛可有效地抑制机体的有害应激反应有关。本研究还观察到，两组患者术后第 1 天的 PT、TT 和APTT 不但不缩短，而且还稍有延长，可能与手术失血使凝血因子丢失及术中输液等因素使凝血因子被稀释且术后早期尚未完全恢复有关；术后第 2、3 天，C 组 PT、TT 和 APTT 较术前则有明显缩短，且与 E 组比较也有显著性差异，机体处于相对高血凝状态，这可能主要是由于手术创伤后炎性反应及术后疼痛应激激活凝血系统所引起，同时也提示良好的术后镇痛可降低术后病人的高血凝状态[10，11]。
综上所述，术后病人的高血凝状态与血小板活化程度增高有一定关系。术后疼痛应激可使血小板活化程度及聚集率增加，凝血时间缩短，机体处于相对高血凝状态；良好的术后镇痛有利于抑制机体的有害应激反应，降低血小板活性，改善术后患者的高血凝状态，可作为减少术后血栓性并发症、提高手术病人康复质量的有效措施之一。
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