维持性血液透析患者氧化应激状态防治的研究进展
作者：曾爱莲 万启军 何永成
【关键词】 血液透析；氧化应激；防治
氧化应激（oxidativc strcss, OS）状态是指机体活性氧的生成增加或/和机体清除活性氧的能力降低，导致活性氧的生成和清除失衡，过量的活性氧引起机体分子、细胞的损害。近年来的研究[1]表明氧化应激可能与维持性血液透析患者的慢性炎症状态、贫血、透析相关性淀粉样变、心血管并发症有关。本文作者就维持性血液透析患者氧化应激状态形成的原因、氧化应激对肌体的影响、抗氧化的防治进展等内容作一综述。
1 血液透析患者氧化应激状态形成的机制
血液透析患者 OS 增强和自由基清除系统严重受损使氧自由基（ROS）升高，形成了氧化和抗化氧的失衡[2]。血液透析患者氧化应激状态的形成主要与尿毒症患者自身代谢紊乱及其并发症、透析过程本身的影响以及相关药物的应用有关。
1.1 尿毒症患者存在氧化应激状态
由于血液透析患者年龄逐渐增大，常合并其它慢性并发症，ROS 产生过量，损害了宿主对 ROS 防御和清除系统，导致初始 OS 状态。血液透析患者体内抗氧化物质比正常人显著降低，加之透析相关因素的影响使血液透析患者 OS 进一步升高，表现为血液透析患者血浆和细胞膜中脂类、碳水化物和蛋白质氧化产物增多。碳水化物和脂类氧化形成反应性羰基化合物，间接修饰蛋白质，产生有害的生物学效应。同时发现，脂质过氧化和红细胞中的抗氧化物：超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（HDH-PC）减少。
1.2 自由基清除系统损伤
血液透析患者的多种代谢紊乱导致人体内环境的改变，进而损害了氧自由基的清除机制。Canaud[3] 等报道血液透析患者，有酶和无酶途径的氧自由基清除系统均显著受损，且丙二醛（MDA，一种脂质过氧化产物）血浆浓度显著提高。透析患者红细胞总谷胱甘肽水平与对照组相似，但氧化/还原型谷胱甘肽比值却明显增加，说明体内细胞水平的氧化应激水平增强，该比值成为反映体内氧化应激很敏感的指标之一。
1.3 血液透析患者体内 ROS 增多
最近发现血液透析患者血浆和组织中有一些氧化剂的聚积，如半胱氨酸，在动脉粥样硬化发病机制上有重要作用[4]。
1.4 透析过程本身对氧化应激的影响
1.4.1 透析膜的生物不相容性 透析膜的生物不相容性是慢性血液透析患者存在的一个重要问题，生物相容性差的透析膜可以不同程度的激活补体，或活化多形核白细胞，产生细胞因子（IL-1、TNF）和 ROS，从而形成脂质过氧化、蛋白质的变性、内皮细胞的损伤以及持续的氧化应激状态[5，6]。
1.4.2 透析液的微生物污染 内毒素（LPS）进入透析液对透析过程中 ROS 的产生起着要作用。Deleo 等[7]把正常志愿者的中性粒细胞暴露在于LPS，可增加 NADPH 氧化酶复合体的积聚，说明LPS 对中性粒细胞的呼吸爆炸有启动作用。LPS 可提高 O2- 对 N-甲酰甲硫醇亮氨酰基苯丙氨酸（N-fMLP）的反应近 10 倍，因此内毒素污染的透析液可产生 ROS。LPS 可通过透析膜入血激活单核-巨噬细胞，有助于使 NADPH 氧化酶复合体上调细胞因子的产生。
1.4.3 抗氧化物质从透析液中丢失 Vit C 是有效的自由基清除剂，Vit C 不仅保护脂质免受过氧化的损伤，而且节省了血浆中的抗氧化剂。Vit C 是抗氧化剂也是氧化剂，它氧化的副作用主要取决其浓度、其它抗氧化剂的存在和浓度、自由转换金属的存在。Frei[8] 等发现，Vit C 浓度在 1~2.5 mmol/L 时组织中有相对高的氧化剂溢出，在浓度到了 5 mmol/L 时 Vit C 是血浆中有效的抗氧化剂而没有氧化副作用。人类不能合成 Vit C，主要靠食物摄取。Vit C 氧化作用是可逆的，正常人血浆中 Vit C/二氢Vit C（氧化的Vit C）的比率是非常高的。而血液透析患者氧化的Vit C/非氧化的 Vit C 比率升高，但血浆中的 Vit C 浓度降低。透析中患者低浓度的 Vit C 主要由于摄入量的不足、通过透析膜的损失、尿毒症相关的代谢紊乱。
Koenig[9] 等发现血液透析患者血浆硒浓度是下降的，同时硒依赖的 GSH-PX 酶活性也是下降的，但在红细胞中硒是正常的。
1.4.4 药物的影响 血液透析只是在某种程度上恢复代谢紊乱和纠正尿毒症患者的临床症状，但已经损伤的肾脏内分泌功能需要辅助药物治疗，其中纠正贫血的红细胞生成素（EPO）和伴随的静脉注射铁剂均能影响患者的 OS 状态。Chen 等[10]在血液透析患者体内、体外应用 EPO 的实验中，证实 EPO 提高 PMN 过氧化物质的产生。高价铁参与了脂质过氧化的不同阶段。最近证实透析中所应用的抗凝剂，与蛋白质结合后加速氧化，增加消耗。与肝素结合的 LDL 容易被过氧化物质酶氧化，特别是在水溶性抗氧化剂低水平的情况下。
2 血液透析患者氧化应激的预防
2.1 降低透析中氧化应激
预防血液透析患者的氧化应激最重要的方法是降低透析中氧化应激，通常采取用血-膜生物相容低反应性透析器，使用超纯净的、无菌及无致敏源的透析液[11]。此外，减少透析中炎性细胞活化，排除更多的炎症介质，可采用弥散和对流组合的透析方式，如血液滤过；应用膜的吸附特点吸附细胞因子，避免激活炎性细胞；用活性炭或树脂净化水，减少内毒素进入血液。
2.2 应用维生素 E
2.2.1 口服 Vit E Vit E 是重要的脂溶性抗氧化剂。Yawata[12] 等发现血液透析患者红细胞中 Vit E 显著降低。在细胞膜上氧自由基可以激发多聚不饱和脂肪酸的降解，产生短链的醛，如 MDA。红细胞内 MDA 提高了红细胞的僵硬度，降低了变形能力，使其对血液透析相关损伤因素更敏感。血液透析中应用抗氧化剂 Vit E，可以看到红细胞中的 MDA 水平下降，减少了血液透析中的溶血，并且提高 Hct 水平。
2.2.2 应用 Vit E 修饰的透析膜 通过对维生素 E 包被的纤维素膜（CL-E）与常规纤维素膜进行对比研究，前者透析后血清中 AGEs 水平下降，表明 AGEs 对β2-MG 的蛋白修饰作用将有所下降，这有可能改善血液透析过程中淀粉样变性的发生与，但尚需大量而长期的临床观察才能确定。Mune 等[13]用 CL-E 进行 2 年的透析临床观察。50 名稳定透析患者随机分为 2 组，一组用传统透析膜，一组用 CL-E 膜，检测透析前后血清 LDL-MDA、ox-LDL，主动脉钙化指数（ACl）。结果发现，使用CL-E 组透后血中 LDL-MDA 和 ox-LDL 显著降低，对照两组基础的 ACl 水平基本相同，但经过两年透析，用 CL-E 组可显著降低 ACl 上升百分率，说明 CL-E 可以通过降低OS预防血液透析患者动脉粥样硬化。CL-E 还可以通过改变其等电点来影响透析清除β2-MG，从而降低血浆中β2-MG 水平。
2.2.3 血脂透析（Haemolipodialysis HLD） Wratten 等[14] 1999 年提出 HLD，主要通过：①清除可促进释放 ROS 的疏水物质；②改变炎症细胞活化，排除炎症介质；③维持 Vit C 的生理水平；④使外源性抗氧化剂与膜表面释放的自由基反应，从而节省细胞和脂蛋白的内源性抗氧化剂。HLD 是利用具有亲水和亲脂双重特性的脂质体，清除脂溶性与蛋白结合的毒素，并通过抗氧化剂减少自由基的产生和维持抗氧化防御状态来减少 OS。
综上所述，需要进一步加强血液透析患者 OS 的研究。为此，应在透析之前就应制定抗氧化或抗炎的治疗方案，透析过程中尽量减少或避免氧化应激的发生，才有望降低血液透析患者血液透析相关并发症的发生，从而提高血液透析患者的生活质量。
【】
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