乙肝病毒宫内感染与孕期乙肝免疫球蛋白的临床应用
【摘要】 目的 探讨乙肝孕妇的宫内感染率以及孕期注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）的临床应用价值。方法 采用酶联免疫吸附实验（ELISA），测定妊娠3个月以上孕妇乙肝标记物阳性者共61例，随机分为两组，实验组在孕28周、32周、36周分别注射HBIG 200IU，对照组未进行免疫接种，分娩时取脐血或分娩后24h内取新生儿静脉血进行HBV-DNA定量测定，以评价HBIG阻断效果。结果 孕期被动免疫组乙肝病毒宫内感染率为3.57%，对照组宫内感染率为21.21%，两者比较差异有显著性(P＜0.05)。结论 孕妇乙肝病毒感染，可导致胎儿宫内感染，妊娠晚期注射HBIG，可减少胎儿乙肝病毒宫内感染。
【关键词】 肝炎病毒，乙型；免疫球蛋白；宫内感染；肝炎表面抗原，乙型
我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高发区，慢性HBV感染者约1.3亿，其中约有30%～50%是通过母婴传播感染的［1］。孕妇HBV感染可通过多种渠道感染胎儿，而宫内感染是其主要途径之一，如何采取相应的措施予以阻断，是我们妇产科领域攻关的重要课题之一。我院2004年10月～2006年10月间，对产科门诊筛查出的HBV感染孕妇，妊娠晚期予乙肝免疫球蛋白(HBIG)注射，以阻断HBV宫内感染，取得一定的效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择我院2004年10月～2006年10月，在门诊产前检查时用放射免疫法测出具有乙型肝炎血清标志物阳性者，孕3个月以上的共61例，无妊娠并发症及合并症，年龄22～39岁。61例均足月分娩，分娩孕周为37～41周+5，其中初产妇55例，经产妇6例。大三阳22例，小三阳27例，单项阳性12例。22例大三阳孕妇中，HBV-DNA（＋）8例，占36.36%（8/22）；27例小三阳孕妇中，HBV-DNA（＋）1例，占3.70%（1/27），单项HBsAg阳性的12例孕妇中，无HBV-DNA阳性者。
1.2 乙肝大三阳、小三阳诊断标准
乙肝标志物（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb）采用酶联免疫吸附实验（ELISA）检测。大三阳是指HBsAg(＋)、HBeAg(＋)、HBcAb(＋)，表示处于急性或慢性肝炎活动期，具有较强的传染性。小三阳是指HBsAg（＋）、HBeAb（＋）、HBcAb（＋），表示慢性携带者，传染性较弱。
1.3 分组与方法
将61例阳性孕妇随机分为实验组28例（其中大三阳12例，小三阳13例，单项阳性3例）与对照组33例（其中大三阳10例，小三阳14例，单项阳性9例）。实验组分别于孕28周、32周及36周各肌肉注射HBIG 200IU，对照组未采取任何阻断措施。所有新生儿均于出生时取脐带血或出生后24h内取末梢静脉血采用逆转录聚合酶联反应法（PCR）定量检测HBV-DNA，凡新生儿HBV-DNA（＋），即表示胎儿宫内感染乙肝病毒。HBIG 200IU/瓶，由上海生物制品研究所生产。所有新生儿出生后24h内肌注HBIG 100IU，并常规注射乙肝疫苗。
1.4 统计学处理
计数资料采用χ2检验。
2 结果
孕期HBIG阻断与新生儿HBV宫内感染 实验组28例，孕期按计划注射HBIG 3次，新生儿HBV-DNA（＋）1例，阳性率为3.57%（1/28）。对照组33例，孕期未进行乙肝被动免疫，新生儿HBV-DNA（＋）7例，阳性率为21.21%（7/33）。两组比较差异有显著性（χ2=4.14，P＜0.05）。
2.2 两组新生儿HBsAg阳性情况
所有新生儿取脐静脉血或静脉血检测HBV-DNA及乙肝两对半，HBV-DNA（＋）9例孕妇的新生儿中，HBsAg 均为阳性，HBV-DNA（－）52例孕妇的新生儿中，HBsAg（＋）1例。实验组新生儿HBsAg （＋）1例，阳性率为3.57%（1/28）；对照组新生儿HBsAg（＋）9例，阳性率为27.27%（9/33）。两组比较差异有显著性（χ2=6.21，P＜0.05）。HBsAg （＋）的10例新生儿，出生后24h内均予HBIG 200IU肌肉注射，并常规注射乙肝疫苗。1个月后再次检测HBsAg，均为阳性，肝功能无异常，新生儿生长情况良好。
3 讨论
3.1 HBV的母婴传播
孕妇HBV感染率各地报道不一，差异较大，为5.9%～19.0%［2］。HBV可母婴传播，这一点已经得到研究证实，其主要传播途径有三：①宫内感染：HBV通过胎盘屏障的机理尚不清楚，可能有两条途径：一是血源性：由于先兆早产等引起胎盘血管的破坏，使含有高水平HBV的母血直接进入胎儿血液循环造成感染；二是细胞源性：HBV首先感染孕妇的蜕膜细胞，然后经过“细胞转移”，最后使胎儿绒毛毛细血管内皮细胞受感染引起胎儿宫内传播。②产时传播：胎儿通过产道时，吞咽了含HBV的母血、羊水和阴道分泌物等，或在分娩过程中因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂，少量母血渗漏入胎儿血循环引起。③产后传播：产后新生儿HBV感染，大多数是由含有HBV的母乳或唾液等体液中获得，目前大多数学者认为，母亲血中HBV-DNA（＋）时，不宜哺乳。新生儿出生后立即注射HBIG及乙肝疫苗，可阻断产时产后两条途径的HBV传播，而对宫内HBV感染几乎无效，这也是导致免疫失败的主要原因。
3.2 HBV-DNA与孕期HBIG应用的意义
HBV-DNA即乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸，位于HBV的核心部分，与HBsAg 几乎同时出现于血液中，是HBV感染的特异性指标，能直接反映HBV在体内复制和感染的情况。本研究中，22例大三阳孕妇，HBV-DNA（＋）8例，占36.36%（8/22），27例小三阳孕妇，HBV-DNA（＋）1例，占3.70%（1/27），两者差异有显著性（χ2=8.62，P＜0.05）。说明大三阳孕妇体内HBV复制速度快，血液中游离的HBV浓度高，传染性更强，宫内感染率高。
3.3 HBIG用药时间、剂量和次数
妊娠早、中期如无明显损害胎盘屏障的因素，如先兆流产等，乙肝病毒通过胎盘传给胎儿的机会是很小的。有研究表明，HBV经胎盘感染胎儿的时间主要发生在妊娠晚期，滋养细胞层逐渐变薄并形成绒毛—血管膜，使HBV更容易突破胎盘屏障，而此时胎儿各主要器官发育已形成，并且孕20周后胎盘具有主动转运IgG型抗体给胎儿的功能。此时期肌注HBIG后，不但可中和孕妇体内的HBV，降低孕妇体内的HBV含量，减少HBV在体内的复制，而且抗HBs可经胎盘传输给胎儿，使其在宫内获得被动免疫保护，预防了HBV宫内感染。目前多数学者研究认为［3］，孕28周起每4周肌注HBIG 200IU，无明显副反应发生。刘颖等［4］研究发现，增加HBIG用药次数（4次或以上），预防HBV宫内感染的效果未见明显提高。本实验组，于妊娠晚期（28周、32周、36周），连续3个月给孕妇注射HBIG，使之与血液中游离的乙肝病毒特异性结合，从而大大地降低孕妇血液中乙肝病毒的浓度，减少乙肝病毒通过胎盘导致胎儿宫内感染的机会，其HBV宫内感染率为3.57%，明显低于对照组的21.21%，临床效果明显，此方法简单，所有均可应用，有一定临床价值。
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