吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌36例临床观察
作者：茅卫东，许 晨，刘少平，林 峰，王 琼，沈伟生
【摘要】 目的：观察吉非替尼（Gefitinib）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及毒副作用。方法：对不能耐受化疗或化疗失败的晚期NSCLC患者36例，其中属于二线或二线以上治疗者24例（66.7%），给予吉非替尼250 mg，1次/d，口服，服药时间至少30天，定期进行疗效及毒副作用的评价，一旦出现不可耐受的毒副作用或疾病进展即停药。结果：36例中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）13例，稳定（SD）12例，进展（PD）10例，有效（CR+PR）14例（38.9%），疾病控制（CR+PR+SD）26例（72.2%），中位肿瘤进展时间为3.5个月，1年生存14例（38.9%）。常见毒副作用为Ⅰ、Ⅱ度皮疹和腹泻，Ⅲ度不良反应2例（5.6%），无因毒副作用严重而停药者。结论：吉非替尼治疗晚期NSCLC疗效明显，临床获益率高，体力状况评分较好者客观缓解率及生存期更好。
【关键词】 非小细胞肺癌；吉非替尼；表皮生长因子受体
肺癌是全球性患者死亡的主要原因。对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC），各种临床指南推荐的一线治疗方案是铂类药物与第三代细胞毒性药物联合化疗，能延长患者生存时间，改善症状，提高生活质量。这类方案有效率35%~40%，其中位生存期为8~10个月，1年生存率约35%[1]。二线化疗如多西紫杉醇虽能延长生存时间，但其有效率仅有7%左右，且毒副反应重，严重影响了患者的生活质量。在这种情况下，选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TK1）为患者带来了希望。吉非替尼（Gefitinib）作为其中的代表药物最先在临床上得到应用。本文报道我院2005年1月~2006年12月使用吉非替尼治疗的晚期NSCLC患者的临床资料。
1 资料与方法
1.1 一般资料 男女各18例，年龄33~75岁，中位年龄52岁。按照美国东部肿瘤协作组（ECOG）一般状况评分标准评分，评分：0分2例（5.6%），1分19例（52.8%），2分15例（41.6%）。类型：腺癌27例（75.0%），鳞癌6例（16.7%），支气管肺泡细胞癌2例（5.6%），腺鳞混合癌1例（2.7%）。
1.2 入选标准 18岁以上经病理或细胞学证实的晚期NSCLC（临床分期Ⅲa~Ⅳ期）患者；不能耐受化疗或化疗失败；至少有一个可测量病灶，预期生存时间超过1个月，骨髓功能正常，肝、肾功能指标不超过正常值的1.5倍。服用吉非替尼期间患者不接受其它任何抗肿瘤治疗，可继续接受止痛等对症处理。排除标准：伴有严重心、肺功能不全，包括间质性肺炎；或有严重肝、肾功能不全；习惯性腹泻等可能影响药物吸收的疾病；妊娠或哺乳。
1.3 方法 吉非替尼口服250 mg，1次/d，直到出现不能耐受的毒副作用或疾病进展即停用。疗效评定包括治疗前肿瘤相关症状，如咳嗽、胸闷、气短、疲乏、食欲不振及疼痛等的变化，根据每次随访患者主诉和对症治疗情况的变化（如止痛药用量或吸氧等）进行评价，症状减轻或消失定义为症状缓解。体力状况评定按照Karnofsky评分标准，治疗前及治疗10天、20天、30天后各记录1次，以后每月评估1次。
2 结 果
2.1 近期疗效 使用吉非替尼口服治疗晚期NSCLC 36例，随访时间2~22个月，疗效评价依据WHO实体瘤疗效评价标准：完全缓解（CR）1例（2.8%），部分缓解（PR）13例（36.1%），稳定（SD）12例（33.3%），进展（PD）10例（27.8%），有效（CR+PR）14例（38.9%），疾病控制（CR+PR+SD）26例（72.2%）；症状缓解20例（55.6%），1年生存14例（38.9%）。
2.2 生存率和肿瘤进展时间 中位肿瘤进展时间为106天，1年生存率为38.9%。肿瘤相关症状缓解20例（55.6%），有效患者中位缓解时间为7.5个月。分别根据患者性别、年龄、病理类型，一般状况评价，是否使用过多西紫杉醇及是否吸烟进行分析。仅发现男性患者吸烟与不吸烟相比，对其生存期有明显影响（P＜0.05）；1例完全缓解系男性、不吸烟的腺癌患者，维持达8.0个月后进展；其它分层比较显示，差异无统计学意义（P＞0.05）。
2.3 毒副作用 Ⅰ、Ⅱ度皮疹和腹泻，发生率分别为9例（25.0％）和3例（8.3%），Ⅲ度不良反应2例（5.6%），经对症支持处理后好转，未出现因毒副作用严重而需停药者和间质性肺炎。
3 讨 论
非小细胞肺癌治愈率一直较低，其主要原因是近80%患者在诊断时已为晚期，不宜手术。即使手术，术后60%~70%患者发生复发和转移[2]。目前对于晚期NSCLC含铂类化疗是主要方法，但化疗失败后缺乏有效的治疗方法。
EGFR在正常细胞和很多实体瘤细胞均有表达，40%~80%NSCLC患者伴EGFR-TK表达。对肿瘤的浸润生长、肿瘤血管形成、出现转移及对化疗耐药起着重要作用，其过度表达与预后不良密切相关[3，4]。吉非替尼（易瑞沙）是小分子喹唑啉（quinazoline）类EGFR-TKI，该药已被《NCCN非小细胞肺癌指南版》推荐为晚期NSCLC的二线用药方案。临床观察发现部分脑转移患者病情控制良好，对脑转移有效。不同脏器转移其疗效反应不同，胸膜转移伴胸腔积液疗效较好。国内有报道两肺弥漫性结节型NSCLC组比单肺巨块组疗效更优[5]。本组有效率为38.9%，高于吉非替尼在中国的注册临床研究结果（有效率27%，疾病控制率为54.1%）[6]，这与本组研究中患者PS评分较好、多为一、二线治疗有关。虽研究显示吉非替尼对腺癌、女性、非吸烟者更有效[7~9]，但本组研究中我们未发现吸烟、曾经化疗次数及年龄与疗效的相关性。
最近一项全球大型临床研究INTREST试验已经公布结果，吉非替尼和多西他赛相比：在总OS、PFS和客观有效率上，两组无统计学差异，而和多西他赛相比较，吉非替尼耐受性好并显著提高患者生活质量。吉非替尼的常见毒副作用轻微，以皮疹、瘙痒、皮肤干燥、腹泻多见，多为Ⅰ、Ⅱ度皮肤改变及腹泻，Ⅲ度以上毒副作用少见。与本组观察病例相似。
EGFR-TKI用于肺癌治疗研究尚处于早期阶段，但已显示出初步疗效及短期良好的安全性。但还有许多问题尚待解决，如怎样确定最合理的疗效预测指标，以实现个体化治疗；局部晚期NSCLC术后是否可用吉非替尼辅助治疗，EGFR-TKI治疗后肿瘤病灶无客观缓解甚至进展，但疾病相关症状为何有所缓解等。
【】
[1] Blackhall FH, Shepherd FA, Albain KS. Improving survival and reducing toxicity with chemotherapy in advanced non-smallcell lung cancer: a realistic goal[J]. Treat Respir Med，2005，4（2）:71-84.
[2] 吴一龙，黄植蕃，戎铁华，等. 基于97分期的非小细胞肺癌术后生存研究[J]. 中华肿瘤杂志，1999，21（5）：363－365.
[3] Ruffin CG,Harris KL.Gefitinib:the first in a new class of agents for non-small cell lung cancer[J]. Drug Forecast,2003,28（5）:461-465.
[4] Baselga J.Targeting the epidermal growth factor receptor with tyrosine kinase inhibitors:small molecules, big hopes[J]. J Clin Oncol,2002,20（9）:2217-2219.
[5] 温浙盛，陈晓勤，等. 吉非替尼治疗不同类型晚期非小细胞肺癌患者的疗效比较[J].癌症，2007，26(4):415-417.
[6] 管忠震，张 力， 李龙芸，等. 吉非替尼治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌在中国的临床研究[J]. 癌症，2005，24（8）：980-984.
[7] Fukuoka M, Yano S， Ciaccone G, et al.Multi-institutional randomized phase II trail of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2003, 21（12）:2237-2246.
[8] 王 岩，徐建明，宋三泰. 表皮生长因子受体靶向药物作用机制与相关标志物的研究进展[J]. 中华肿瘤杂志，2005，27（9）：573-576.
[9] Miller V A , Kris MG, Shah N ,et al. Bronchioloalveolar pathologic subtype and smoking history predict sensitivity to gefitinib in advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2004, 22（6）:1103-1109.
