负二项回归在新药安全性评价中的应用

                     作者：李婵娟， 夏结来， 姚晨， 于莉莉

【关键词】  药物评价

　　【Abstract】AIM：  To apply negative binomial model for the safety assessment of a new drug, so as to analyze the occurrence of adverse events. METHODS:  Using the data from one phaseIII clinical trial of Rosiglitazone in treating type2 diabetes, we fitted the poisson regression model and the negative binomial regression model, with the frequency of adverse events as response variable, and sex, age as well as many other factors as independent variables. The fitting effectiveness of the models and the statistical significance of the factors were analyzed. RESULTS:  The negative binomial regression model proved satisfactory and its fitting effectiveness was better than that of the poisson model. Two factors, sex and treatment, were found significant and were included in the regression model. No significance was found in the factor of age, and it was not include in the regression model. CONCLUSION:  It is a new and better choice to apply the negative binomial regression model to drug safety assessment, which not only analyzes the frequency of adverse events but also assesses the effects of covariates.

　　【Keywords】  negative binomial regression; poisson regression; clinical trials; adverse events; drug evaluation

　　【摘要】目的：  将负二项回归用于新药的安全性评价，以此分析评价不良事件的发生情况.方法： 结合罗格列酮Ⅱ型糖尿病患者的Ⅲ期临床试验实例，以年龄、性别等为影响因素，以不良事件的发生次数为反应变量拟合Poisson回归模型和负二项回归模型.结果： 负二项回归模型拟合其值与自由度之比为09995，效果要优于Poisson回归模型，“性别”和“处理”进入回归模型，“年龄”未进入.拟合的回归模型具有统计学意义.结论： 负二项回归模型作为一种新的方法可尝试应用于新药的安全性评价中，以拓展新药的安全性评价，解决传统新药安全性评价仅考虑不良事件发生例数而不考虑例次及基线因素的弊端.

　　【关键词】  负二项回归；Poisson回归；临床试验；不良事件；药物评价

　　0引言

　　临床试验中，安全性评价与有效性评价同样重要.安全性评价的主要内容包括不良事件和实验室数据分析.随着药物临床试验的正规化，医学伦理越来越被看重，不良事件的分析也就越来越显示其重要性.描述发生不良事件的最简单的度量是根据发生不良事件的患者数除以接受研究治疗的患者总数而得到的粗率［1］.因其简单，粗率（crude rate）是不良事件发生情况的最通用的度量.但是粗率有其缺陷性，例如一个患者可能发生多个不良事件，也有可能同一不良事件多次发生，但统计粗率时仅作为1例分析，没有考虑到例次的关系.另外一方面，非随机分组或样本量较少的随机分组情况下治疗的安全性常常依赖于一些人口学因素，如性别、种族、年龄等.传统的不良事件分析没有考虑到基线因素，仅仅分析两组或多组药物的不良事件的发生例数有无差别，这样往往会导致不客观的结论.本实验以搜集到的一新药临床试验数据为实例进行不良事件的统计学分析，考虑不良事件发生例次和影响因素进行拟合Poisson回归和负二项回归模型，并比较两种模型拟合的效果，以期为新药的安全性评价提供新的有效的方法.

　　1模型

　　负二项分布（negative binomial distribution）是一种离散型分布.负二项分布有两个参数即μ和k［2］，μ为期望计数，k为聚集指数，k用来衡量分布的离散程度即聚集趋向的程度.k值越小，分布的方差与均数的比值就越大.负二项分布的概率函数［2］如下，其中Y=0,1,2….

　　P（Y）=Gamma(Y+k)(μ〖〗kY〖〗Gamma(Y+1)Gamma(k)(1+μ〖〗k）(Y+k)普遍认为有聚集现象的样本或方差大于均数的样本可尝试拟合负二项分布.实际中负二项分布常用于描述生物在空域、时域的聚集性，如钉螺在土壤中的分布、昆虫的空间分布等.医学上可用于描述传染性疾病的分布和致癌生物的分布，在毒的显性致死试验或致癌试验中也都有应用.负二项回归有报道应用于鸟类、车祸次数、卫生服务利用方面［3-5］，其他领域很少见应用.

　　设yi表示某事件发生的计数，计数受诸多因素的影响，如果计数呈负二项分布，负二项回归模型定义如下：Inλi=β0+β1xi1+β2xi2+…+βkxik+σεi其中λi是应变量yi 的期望频数，xij是解释变量，βj是相应的回归系数, j=1,2,......,k，σεi是误差项［4,7］.

　　2数据和方法

　　21数据资料数据来源于马来酸罗格列酮单一治疗、联合应用二甲双胍或格列吡嗪磺脲类药物治疗Ⅱ型糖尿病患者的有效性和安全性多中心、开放性Ⅲ期临床试验.单药治疗组（Ⅰ组）入组117例，完成试验99例，脱落18例；合并双胍组（Ⅱ组）入组125例，完成100例，脱落25例；合并磺脲组（Ⅲ组）入组213例，完成试验176例，脱落37例.整个试验过程记录了所有发生的不良事件，得到与研究药物有关的不良事件的发生情况（Tab 1）.表1不良事件的发生次数（略）

　　单一治疗组不良事件的发生例数是52例，例次是76次，合并双胍组发生例数是65例，发生例次是106次，合并磺脲组发生例数是117例，发生例次是203次.整个试验入组患者455人，不良事件发生例次是385次，发生例数是234例，其中一次都未发生的人数是221人，占4857%.不良事件发生次数的均数为0.8462，方差为12142，方差是均数的1435倍.

　　22方法根据临床试验的总的不良事件的发生情况拟合负二项分布与Poisson分布.
选择性别、处理作为影响因素，不良事件的发生次数作为反应变量，拟合负二项回归和Poisson回归模型.使用SAS（Statistical analysis system）软件的GENMOD过程步执行回归分析过程［6,7］.

　　3结果

　　31拟合Poisson分布和负二项分布结果拟合优度检验得到拟合负二项分布的值与自由度之比为10234，而Poisson分布相应的值为14349，值与自由度之比越接近1,表明拟合效果越好，即表明本项临床试验的不良事件的发生次数服从负二项分布.拟合负二项分布估计有4911%的人发生0次不良事件，Poisson分布估计有4291%的人发生0次不良事件，分别与实际的4857%相差05%与57%（ Fig 1, 2）.Poisson分布过低估计不良事件0次的发生，过高估计不良事件发生1次、2次的比例.

　　3.2拟合负二项回归模型结果罗格列酮单一、联合应用二甲双胍或磺脲类药物治疗Ⅱ型糖尿病患者的开放性试验考虑性别、年龄、处理等因素用PROC GENMOD拟合负二项回归与Poisson回归模型，发现除性别、处理因素外其他因素无统计学意义.考虑性别和处理两个影响因素，用PROC GENMOD重新拟合Poisson回归和负二项回归模型，结果如Tab 2,3所示.表2两种模型拟合结果比较（略）表3负二项回归模型分析结果（略）

　　4讨论

　　拟合负二项回归的值与自由度之比为09995（Tab 2），比Poisson回归的相应的12673更接近1，负二项回归拟合效果优于Poisson回归模型;Tab 3表示拟合负二项回归模型，男女性别间不良事件的发生情况有统计学差异.模型表示女性发生不良事件的危险性要高于男性,女性发生不良事件的危险性与男性之比为 exp(06805)=19749，也就是说女性发生不良事件的危险性要比男性高9749%.

　　用负二项回归(χ2=432, P=00376)表明单一治疗组与合并磺脲组不良事件的发生情况有统计学差异.合并磺脲组发生不良事件的危险性与单一治疗组之比为exp(03133)=13679，即合并磺脲组发生不良事件的危险性要比单一治疗组高3679%.而传统的不良事件分析方法检验分析合并磺脲组与单一用药组两组不良事件发生率时，得到χ2=33229, P=00683，提示合并磺脲组与单一用药组不良事件发生率尚无统计学差异.总之，通过实例分析发现传统的不良事件的分析仅分析两组或多组间的不良事件的发生率有无差异，没有考虑到不良事件的发生例次，不能正确地、细致地分析影响因素.对于不良事件0次数比重较大，不良事件发生次数的方差大于均数以及不良事件发生的聚集性即发生了1次不良事件再发生不良事件概率改变的这3个特点［8,9］，负二项回归模型有较好的拟合效果，所以应用负二项回归模型对新药进行不良事件的安全性评价是一种新的较有效的方法，另外由于负二项回归能有效分析影响因素，所以对于Ⅳ期非随机化的临床试验用模型拟合的方法分析协变量的作用就十分必要了，这也是负二项回归的更大价值所在，值得大家去尝试.

　　【】

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