氟伐他汀对老年动脉粥样硬化所致肾动脉狭窄的临床疗效观察
作者：程金波，马西宽，房月明，劳家珩，郭军凌，饶樟林
【摘要】 目的 观察氟伐他汀对老年肾动脉粥样硬化所致肾动脉狭窄（ARAS）的作用及其抗炎机制。方法 将在我院门诊及住院的54例老年ARAS患者，随机分为治疗组及对照组，对照组给予常规降压治疗，治疗组每晚加服氟伐他汀40 mg。比较两组治疗前及治疗后尿蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（Scr）、C反应蛋白（CRP ）及肾脏血管多普勒超声中肾动脉收缩期峰值速度（PSV）、肾动脉血流加速度时间（AT），肾动脉峰值流速与肾动脉开口处腹主动脉流速之比（RAR）等指标。结果 观察期间，两组上述指标均呈下降趋势，治疗组UAER，PSV，AT，RAR下降较对照组明显（P＜0．05，P＜0．01），治疗组 CRP下降明显（P＜0．05，P＜0．01），对照组CRP变化不明显（P＞0?05）。而且在两组血脂正常的老年ARAS所致肾动脉狭窄的患者进行比较分析也得出类似结果。结论 氟伐他汀因降低CRP的致炎效应而改善肾动脉狭窄，且不依赖氟伐他汀的降血脂作用。
【关键词】 肾动脉粥样硬化；氟伐他汀；C反应蛋白；多普勒超声
Abstract： Objective To investigate the curative effects of fluvastin on atherosclerotic renal artery stenosis (ARAS) and its anti?inflammation mechanism. Methods A total of 54 patients with ARAS were divided into two groups at random, i.e. control group (n=27) and treatment group (n=27). The control group received conventional therapy, while the treatment group was given oral fluvastin (40 microgram) every night. Then, their UA excretion rate (UAER), serum creatinine (Scr) and C?reaction protein (CRP) were measured three, six and nine months later, respectively, as well as PSV, AT and RAR. Results Factors such as UAER, Scr, PSV, AT and RAR decreased more significantly and quickly in the treatment group than in the control group (P<0.05, or P<0.01). CRP decreased significantly in the treatment group, while no significant decrease was found in the control group according to nine months' follow?up. Furthermore, similar results were also obtained in those with ARAS with normal blood lipid level when further analysis was done.Conclusion Fluvastin can meliorate microalbuminuria and inprove renal function by its anti?inflammation effect via decreasing CRP, which is independent of its lowering lipid effect.
Key words： atherosclerotic renal artery stenosis; fluvaatian; C?reactive protein; Doppler ultrasound
动脉粥样硬化性肾动脉狭窄（atherosclerotic renal artery stenosis，ARAS）常发生于老年人，ARAS可以引起两种非常重要的疾病，即肾血管性高血压和缺血性肾病。ARAS和高血压、缺血性肾病的关系是非常复杂的［1］；高血压和缺血性肾病是导致终末期肾病的重要原因，终末期肾病可占老年高血压患者的10%~40%，纠正ARAS，部分病例不仅能纠正高血压，而且能保护受损的肾功能，使ARAS成为少有的老年人高血压和慢性肾功能不全的可治性病因之一［2］。本研究主要探讨在常规降压的基础上给予氟伐他汀对老年ARAS所致肾动脉狭窄的影响及其机制。
1 资料和方法
1．1 一般资料
收集2001年2月—2004年12月门诊及住院的经多普勒超声检查及肾动脉造影发现的54名诊断为动脉粥样硬化所致肾动脉狭窄老年患者，年龄62~76岁，排除（1）对本药过敏者。（2）活动性肝病患者。（3）无法解释的血清氨基转移酶持续升高者。（4）严重肾功能不全者[血肌酐（Scr）≥260 μmol/L，肌酐清除率≤30 ml/min]。（5）过度肥胖及不能配合行血管超声检查者。（6）肾动脉重度狭窄（≥86%）者。以上患者均合并高血压及肾功能减退。 患者按随机化分别选入治疗组27例（男18例，女9例）和对照组27例（男17例，女10例）。
1．2 治疗方法
纳入观察的患者均应用长效钙离子拮抗剂控制血压（拜心同，德国拜尔制药有限公司），使血压控制在90~140/70~85 mmHg（1 mmHg=0．133 kPa），治疗组每晚加服40 mg 氟伐他汀（来适可，诺华制药有限公司）。
1．3 观察指标
分别于治疗前及治疗后3，6，9个月检测收缩压、舒张压，UAER，Scr，CRP，肝功能、血脂和血常规等生化指标并观察药物的副作用；同时采用美国ATL HDL 5000型彩色多普勒超声仪，探头频率2~5 MHz，空腹8 h 后二维超声观察肾脏大小形态，彩色多普勒观察肾动脉主干及走行，并将其分为近端、中段、肾门处，测量并记录收缩期峰值流速肾动脉收缩期峰值速度（PSV）、肾动脉血流加速度时间（AT），并测量肾动脉峰值流速与肾动脉开口处腹主动脉流速之比（RAR）。
1．4 将观察期间无法随访或不能按要求服药导致资料不全者剔除，计量数据采用±s，治疗前后用配对t检验，组间利用F检验，P＜0．05差异有显著性。
2 结果
整个观察期间，对照组发生3支肾动脉完全狭窄，治疗组未出现。
2?1 对血压的影响
经治疗后患者血压情况保持相对稳定，两组治疗前及治疗后比较均无显著性差异（P＞0?05），但治疗组在药物剂量及服药次数与对照组比较，似有减少趋势。
2．2 对UAER，Scr和CRP的影响
见表1。表1 氟伐他汀组与对照组治疗前后UAER，Scr，CRP改变的比较（略）
经治疗3个月后，治疗组UAER，CRP，明显下降（P＜0．05），而对照组下降不明显（P＞ 0．05），两组间比较差异有显著意义（P＜0．05），两组的Scr均无明显变化（P＞0?05）； 6个月后，治疗组UAER，CRP，Scr明显下降（P＜0?05），而对照组除UAER下降明显外，CRP，Scr无明显下降（P＞0．05），两组间比较差异有显著意义（P＜0?05））；9个月后，两组UAER，CRP，Scr明显下降（P＜0．05），但两组间比较差异仍有显著意义（P＜0．05）；表明积极控制血压对蛋白尿有作用，加用氟伐他汀后，降蛋白尿的作用起效更快，效果明显。且通过对CRP干预作用及抗炎作用的差异，尽管通过良好控制血压能对肾功能起到一定的保护作用，伴随者氟伐他汀效应的加强及累积，治疗组对肾功能的保护作用体现的更快，效果更明显。
2?3 对PSV（cm/s），AT（s），RAR的影响
见表2（治疗组27例，35支狭窄肾动脉，对照组27例32支狭窄肾动脉）。表2 氟伐他汀治疗组治疗前后收缩期峰值流速、收缩期肾动脉和主动脉内径比值等指标的比较（略）
治疗3个月后，两组多普勒肾动脉肾血流诸指标呈下降趋势，但治疗组明显下降（P＜0?05），而对照组下降不明显（P＞0．05），两组间比较差异有显著意义（P＜0.05）；整个观察过程中，两组多普勒肾动脉肾血流指标均呈下降趋势，至9个月时，对照组同治疗前比较，呈明显差异（P＜0．05），整体水平接近于治疗组3个月水平（P＞0．05）。但两组间比较差异仍有显著意义（P＜0?05）；结合肾动脉彩超肾血流的临床意义，表明经良好控制血压后，可在一定程度缓解肾动脉狭窄程度，且加用氟伐他汀后，通过其抗炎效应能加强这一过程。
2．4 血脂正常的ARAS患者前后各指标比较
对两组血脂正常的ARAS患者各项指标进行比较分析得出类似的结果，同组中血脂正常者各指标变化与血脂异常者比较，未见明显差异（P＞0．05），血脂正常者与本组整体各项指标比较亦未见明显差异（P＞ 0．05）。
2．5 副作用
治疗组6例出现肝功能异常，对照组2例出现肝功能异常，经保肝治疗后恢复正常。治疗组的肌酶谱观察未见异常。
3 讨论
近年来，越来越多的证据表明，动脉粥样硬化是血管的一种慢性炎症过程[3]，炎症在动脉粥样硬化的发生与过程中均起到重要作用，局部和非局部的炎症都能促进动脉粥样硬化的发生与发展。肾动脉粥样硬化是引起肾动脉狭窄（RAS）的最常见原因，可占所有RAS病因的65%~70%，在老年人群中甚至可占 RAS病因的90%，且多为弥漫性动脉粥样硬化的全身表现之一，40%~50%的ARAS患者肾动脉进行性狭窄，甚至完全闭塞[4]。他汀类药物通过改善内皮细胞的合成与分泌功能，减少斑块内的炎症细胞浸润，抑制炎症反应。抑制血小板集聚等途径在防治动脉粥样硬化作用中扮演着重要角色，目前的研究多表明上述作用可不依他汀类药物赖调脂作用。他汀类药物对冠心病的一级预防和二级预防作用，经4S（北欧辛伐他汀生存报告）、CARE（胆固醇与冠心病复发事件研究）、LIPID（普伐他汀对冠心病长期干预研究）及WOS（西英格兰冠心病一级预防研究所）证实。而国内亦有关他汀类药物干预颈动脉血管动脉粥样硬化的临床观察[5]。但国内目前尚未见他汀类药物对肾动脉粥样硬化所致肾动脉狭窄的临床报道。CRP在动脉粥样硬化过程中不但扮演着炎症标志物的角色，同时通过诱导补体生成、调节内皮细胞NOS的表达、参与LDL氧化及上调黏附分子基因表达在动脉粥样硬化的发生及发展过程中起着重要的促炎效应，因此CRP水平不仅可作为预测AS发生和发展，也可作为药物治疗效果的监测的重要指标之一[6]。本实验通过连续 9个月的观察，氟伐他汀对动脉粥样硬化所致肾动脉狭窄的血CRP的升高有明显的抑制作用，结合对肾动脉狭窄患者24 h 微量蛋白尿及肌酐水平，可推测氟伐他汀通过拮抗CRP的促炎效应，降低血管炎症反应，改善血管修复，逆转血管重构，减轻肾动脉狭窄，保护肾功能，通过本实验肾动脉多普勒超声连续观察亦证实氟伐他汀上述效应。本研究也表明上述作用可不依他汀类药物赖调脂作用。Slavros提出肾动脉狭窄（内径狭窄60%）标准[7]：（1）狭窄处肾动脉呈花色血流信号，峰值速度180 cm/s（PSV）。（2）肾动脉与肾动脉开口处的腹主动脉峰值流速之比值3?5（RAR）。（3）肾内段或叶间动脉加速时间＞0?07 s（AT），且国人已有不断的临床试验表明，以上血流动力学指标可在一定范围与肾动脉狭窄程度呈相关关系变化。同时结合肾动脉形态学超声的图像变化可对肾功能损害患者或介入及外科手术治疗前后进行对照与观察[8]。本实验观察表明与对照组相比，氟伐他汀组在改善肾动脉血流动力学指标方面有着显著的作用，且随着观察时间的延长，此效应有进一步强化的趋势。本研究氟伐他汀患者在不良反应较对照组无明显增加，但通过对对照组的以上相关指标的观察，与治疗前比较，服用长效的钙通道阻滞剂通过有效的降压可保护肾动脉狭窄患者肾功能，但对改善肾动脉血流动力学作用有限。同时本实验对肾动脉狭窄的观察为间接手段，与直接的肾动脉造影有一定的差距，以上临床观察结果尚需肾动脉造影进一步验证。
【】
/[1/] Safian R D,Textor S C.Renal artery stenosis/[J/].N Engl J Med,2001,344:431-442.
/[2/] Textor S C,Wilcox C S.Renal artery stenosis:a common,treatable cause of renal failure/[J/]？Ann Rev Med,2001,52:421-422.
/[3/] Ross R.Atherosclerosis ?an inflammatory disease/[J/].N Engl J Med,1999,340:115-126.
/[4/] Gaps M T,Peissinoto C,Zierler R E,et al.Prospecetive study of atherosclerotic disease progression in the renal artery/[J/].Circulation,1998,98:2866-2872.
/[5/] 钱 钧,孙葆青,张惠萍,等.氟伐他汀消退颈动脉粥样硬化斑块的临床研究［J］.中华心血管病杂志,2004,32(6):533-544.
/[6/] Li J J,Fang C H .C?reactive protein is not only an inflammatory marker but also a direct cause of cardiovascular disease/[J/].Med Hypotheses,2004,62:499-506.
/[7/] Slavros A T,Parker S H,Yake W F,et al.Segmental stenosis of the renal artery:pattem rreconition of tards and parvsabnormal ties with duplex sonography/[J/].Radiology,1992,184(2):487-492.
/[8/] 尹彦玲,常毅湘,刘梅玲,等.肾动脉狭窄的超声多普勒超声诊断及量化分析/[J/].中华超声影像学杂志,2003,12(8):489-491.
