抗高血压药奥美沙坦酯
作者：戴亦晖，王小虹，戴晓东
【摘要】 奥美沙坦酯为一种新型的血管紧张素Ⅱ受体阻断剂。其对不同程度的高血压均有明显持久降压作用，不良反应发生率低，在降低舒张压总体疗效方面明显优于其他ARB。本文就本品的药理作用、药动学利最新临床研究进展作一综述。
【关键词】 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；奥美沙坦酯；高血压
高血压可导致心脏、血管功能和结构的改变[1]。我国原发性高血压患者现已达1．2亿，且每年新增300万以上。
如何更好地提高降压质量，全面降低心血管危险受到越来越多关注。自1994年第一个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）氯沙坦上市后，因其降压疗效显著及良好的耐受性，在10年内先后有7种ARB应用于临床，奥美沙坦酯（olmesrtan medoxomil，CS?866）是由日本三共公司研发的新型口服非肽类ARB。2002年5月首次在美国上市，2006年7月以商品名“傲坦”在国内上市销售。奥美沙坦酯以其剂量小，起效快，服用方便，降压作用更强而持久，不良反应发生率低（<1%），在降低舒张压总体疗效方面明显优于其他ARB，成为临床降药用药新选择。
1 药理作用
血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)是肾素?血管紧张素系统(RAS)主要活性物质，为强效血管收缩剂，在原发性高血压病理生理过程中起主要作用。ATⅡ在多种组织内与其Ⅰ型受体(AT1)结合(如血管平滑肌、肾上腺、肾脏和心脏)，产生包括血管收缩和醛固酮释放在内的多种重要生物学效应。奥美沙坦酯以氯沙坦(联苯四氮唑咪唑)为原型通过结构修饰而得。C2正丙基取代和C5环已氧羰氧乙酯取代使奥美沙坦酯对受体具有高度亲和力。体外动物实验证实本品可完全阻断ATⅡ与牛肾上腺皮质膜AT1的结合，而对ATⅡ与牛小脑膜AT2结合无作用[2]。体外药效学研究证实奥美沙坦酯对患有不同程度高血压大鼠和狗呈现高效、持久和剂量依赖性降压作用[3]。一项临床前药理研究显示，16例轻中度原发性高血压患者经限盐饮食后，在呋塞米40 mg 刺激RAS后给予本品(5~80 mg)，>5 mg 剂量组可显著降低活动时的舒张压[4]。研究表明本品还具有众多药效应。包括可降低血管内膜脂质沉积、促进血管内皮功能、抑制巨噬细胞聚集以及降低血清转化生长因子(TGF)、巨噬细胞集落刺激因子(M?CSF)和细胞间黏附分子(ICAM?1)的产生[5]。本品还可预防大鼠由于一氧化氮合成长期受抑而诱导的心血管炎症反应、心肌重构或心肌纤维化[6]。另有动物试验显示，本品可通过降低心肌交感神经活性及脂肪酸代谢作用，有效地预防因慢性β肾上腺素能刺激所诱导的心肌肥厚[7]。
2 药动学
奥美沙坦酯为前药，口服后在胃肠道中迅速并完全水解为活性物质奥美沙坦(RNH?6270)发挥降压作用，并以RNH?6270经泌尿道和肠道排泄。本品口服生物利用度约为26%，不受食物影响。血浆蛋白结合率99%。1~3 h 可达血药峰值，3~5 d 后达稳态。给药剂量与RNH?6270的Cmax和AUC呈现性关系，而Cmax与t1/2和用药持续时间无关。单剂量口服本品20 mg，其Vd为(34．9±20．7)，t1/2为10~15 h[4]。研究发现，年龄对Cmax，tmax以及t1/2无显著影响，因此对不同年龄的高血压患者无需调整剂量。轻中度肝、肾功能不全患者亦无需调整剂量[8]。本品不经细胞色素P450酶系统代谢，因此与华法林、地高辛及抗酸剂之间均无明显相互作作用。
3 临床研究
Pucher等与安慰剂七项对照研究显示，3 055例轻中度原发性高血压患者随机给予安慰剂(544例)和本品(2．5~80 mg/d，2 511例)，本品剂量≥20 mg/d 时具有确切地降低舒张压作用。每日1次给药可获得24 h 持续有效的降血压作用，且1次/d或2次/d组间无显著差异。降血压作用可在1周内出现，2周后达到最大[9]。Chrysant等与氨氯地平比较的随机双盲研究中，440例轻中度原发性高血压患者随机服用本品20 mg，1次/d、氨氯地平5 mg，1次/d或安慰剂8周，并进行24 h 动态血压监测(ABPM)，结果服用本品组收缩压和舒张压降低水平明显高于安慰剂组，与氨氯地平组相似，但本品降至130/85 mmHg（1 mmHg=0?133 kPa）目标值者高于氨氯地平组[10]。Smith等与阿替洛尔比较的随机双盲研究显示，328例中重度原发性高血压患者(舒张压13．3~16 kPa，同时给予氢氯噻嗪25 mg，1次/d)随机给予本品10 mg(164例)或阿替洛尔50 mg(164例)，1次/d，同时继续服用氢氯噻嗪12周，结果显示，服用本品组有43例(26．3%)，阿替洛尔组有46例(28．1%)患者需增加剂量才有确切的降低舒张压作用[11]。另有多中心随机双盲研究发现，本品对坐位舒张压和收缩压降压效果均明显强于卡托普利[12]。两项与氯沙坦比较的随机双盲双模拟多中心研究显示，本品对坐位收缩压和舒张压的降压作用明显强于氯沙坦[13~14]。287例轻、中度原发性高血压患者随机给予本品20 mg 或氯沙坦50 mg，1次/d，其中60例接受24 h ABPM，10~12周，分析显示，4周与8周后本品坐位舒张压谷值下降的幅度大于氯沙坦；8周后本品24 h ABPM的舒张压和收缩压谷/峰比值高于氯沙坦[13]。221例轻、中度原发性高血压患者随机给予本品20 mg 或氯沙坦50 mg，1次/d，共8周，本品平均坐位收缩压和舒张压降压作用明显强于氯沙坦[14]。另有研究显示，588例原发性高血压患者随机给予本品(20 mg，1次/d)、氯沙坦(50 mg，1次d)、缬沙坦(80 mg，1次/d)、厄贝沙坦(150 mg，1次/d)，持续8周。结果8周后本品组坐位舒张压和收缩压水平显著低于其他三组；动态收缩压水平显著低于氯沙坦组和缬沙坦组，而与厄贝沙坦组无显著差异。所有治疗组之间心率变化无明显差异[15]。临床研究显示，本品与利尿剂氢氯噻嗪合用，通过不同的病理机制可增强降压疗效[16]。2002年FDA已批准奥美沙坦酯?氢氯嗪复方制剂的申请，用于单独使用降压不能得到理想降压效果的患者，并可提高患者用药依从性。已有动物实验证明，该药联合替莫普利(Temocaprel)使用，可改善左心室表现型变化、胶原积蓄和舒张的功能[7]。Simons研究表明，与其他ARB成本?疗效比较，奥美沙坦酯在第一年由于减少心血管疾病新增病例、冠心病新增病例、心肌梗死以及卒中发病率，从而降低高血压患者总医疗费用[18]。新近Chatles开放性研究中，24例有偏头痛的原发性高血压或原发性高血压前期患者服用本品(10~40 mg)治疗3月~1年。结果显示，3月后患者偏头疼发作频率和严重程度均降低(平均降低82．5%和 40%)，且耐受性好，疗效与坎地沙坦相当[19]。
4 不良反应和安全性
临床试验显示奥美沙坦一般耐受性良好。其推荐剂量：20 mg/d，若有必要，2周后可增至40 mg/d。每日不超过160 rmg，具有较高安全性[9]。不良反应发生率与对照组相似，以头疼、上吸道感染和流感样症状最为常见，偶有咳嗽及血管性水肿。眩晕的发生率为2?8%，高于安慰剂对照组，但与其他ARB无显著差异[15]。因本品阻断RAS，可导致胎儿损伤或死亡，故孕妇禁用。对婴儿有潜在危害，哺乳期妇女慎用。动物实验显示，本品可降低大鼠肾小球滤过分数并加剧近球细胞增殖，故对中、重度肾功能不全患者应慎用[20]。
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