合并乙肝病毒感染的原发性肾病综合征治疗方案探讨
1 临床资料
1.1 一般资料
本组共44例，其中男26例，女18例；年龄15～62岁，平均33岁。均符合肾病综合征诊断标准：蛋白尿＞３.５g/d，血浆白蛋白＜３０ｇ／L，总胆固醇或甘油三酯升高，伴或不伴水肿，且乙肝表面标志物ＨＢsＡg均为阳性。所有病例均行肾穿刺病理活检，并排除乙肝相关性肾病(肾组织标本免疫组化检查乙肝标志物HBsAg及HBeAg等均为阴性)，其中系膜增生性肾小球肾炎17例(含ＩｇA肾病9例),膜性肾病7例，膜增殖性肾病4例，微小病变13例，局灶节段性肾小球硬化3例。
1.2 方法
(1)定组：①联合治疗组(Ⅰ组)：拉米夫定、霉酚酸酯、激素，共16例；②联合治疗组(Ⅱ组)：拉米夫定、激素，共７例；③单用霉酚酸酯治疗组(Ⅲ组)：8例；④单予糖皮质激素治疗组(Ⅳ组)：９例；⑤对照组(Ⅴ组)：用ACEI或ARB治疗，4例。(2)给药方法：强的松1mg/(kg·d)或甲强龙０.８mg/(kg·d)。其中6例曾用大剂量甲强龙针８０mg/d，静脉给药10～15d，后改用甲强龙０.８mg/（kg·d），口服，8～12周后渐减量，拉米夫定100mg/d，口服，疗程1年以上；霉酚酸酯1.0～2.0g/d,分2次口服，疗程至少6个月；卡托普利12.5mg，3次/d,渐增至50mg，3次/d 口服；厄贝沙坦150mg，1次/d口服，如患者能耐受，血压维持稳定，可将剂量渐增至300～450mg，１次／d口服。治疗后１、３、６、12、18个月，检验24h尿蛋白定量，肝肾功能及HBV-DNA定量，并观察不良反应,见表1。表1 用药6个月时各组指标记数表（略）
1.3 统计学方法
计量资料以均数±标准差，计数资料采用χ２检验，多因素对比采用方差分析。
2 结果
2.1 Ⅰ组：16例，随访6～18个月，HBV-DNA滴度均较入院时下降10％以上，下降至10５拷贝／ｍｌ以下，且肝肾功能无异常。
2.2 Ⅱ组：7例，其中有6例HBV-DNA定量下降，1例HBV-DNA无明显变化,且有４例24h尿蛋白定量在3个月内均下降至１.５ｇ/d以下，有１例尿蛋白定量有升高，但肝肾功能均维持正常。
2.3 Ⅲ组：8例，2～3个月内尿蛋白均开始有下降，其中6例HBV-DNA定量变化不大，仅2例略有升高，未影响治疗,同时给予护肝治疗,经6～18个月的观察,肝功能维持稳定, 仅有1例肝功能轻度异常,病毒复制控制良好。有1例血肌酐上升。
2.4 Ⅳ组：9例，开始用药3个月过程中，蛋白尿有减轻，肾功能稳定，但7例相继出现HBV-DNA定量的增加，其中5例出现转氨酶上升，而加用拉米夫定治疗，另2例则停用激素，改用保守治疗，单用ACEI或ARB治疗，目前病情稳定。９例中仅２例坚持原方案治疗，经18个月随访，这２例患者病情控制良好，尿蛋白阴性，且肾功能均维持正常，HBV-DNA定量数量级稳定，肝功能正常。
2.5 Ⅴ组：4例，仅服用卡托普利或厄贝沙坦，随访6～18个月，其尿蛋白定量稳定在2g／d左右，肾功能均维持在正常水平。肝功能检查提示谷丙转氨酶结果3例正常， 但4例患者HBV-DNA定量稳定在104～108拷贝/ml之间。
3 讨论
原发性肾病综合征常需用免疫抑制治疗，其中激素常可能激活乙肝病毒，致复制加强，肝功能恶化。对于合并乙肝病毒感染的原发性肾病综合征患者，在有效抑制肾病进展又防止乙肝病毒激活之间找到一个平衡点，则是肾科医者所追求的。目前，乙肝相关性肾病不用激素，已成共识［2］。本研究分析显示拉米夫定＋霉酚酸酯＋激素的治疗方案，既能有效抑制乙肝病毒复制，又有较好的近期和远期降尿蛋白效果。该方案未引起肝功能异常且能抑制病毒复制，提示了抗病毒药物拉米夫定抑制病毒复制的良好特性。
3.1 霉酚酸酯对乙肝病毒的作用
霉酚酸酯是霉酚酸(MPA)的2－乙基衍生物，是一种新型免疫抑制剂，可选择性抑制T和B淋巴细胞，从而抑制体液免疫和细胞免疫，通常被肾移植受者用做免疫抑制剂。口服后，霉酚酸酯水解为具有活性的MPA，后者为磷酸次黄嘌呤脱氢酶（IMP-DH）的强抑制剂。这种酶受抑制导致细胞内GTP和 dGTP 池的耗竭。MPA已显示能抑制多种病毒的复制，包括呼肠弧病毒、砂粒病毒、黄热病毒、柯萨奇 B4 病毒、副流感3病毒、EB病毒、黄热病毒、HIV病毒及乙肝病毒［３］等。霉酚酸作为霉酚酸酯的活性代谢产物，被发现能增强鸟氨酸核苷类似物奔息洛韦（penciclovir ，PCV）、娄布卡韦(lobucavir， LBV)等的抗病毒作用［４］。本研究显示单用霉酚酸酯(III组)患者，HBV-DNA定量及谷丙转氨酶等肝功能指标变化不大，降尿蛋白的效果常出现在用药3个月左右，且下降速度偏慢，但用药0.5年以上多可获得较好疗效。因此，对不愿意应用激素，或有激素应用禁忌证，HBV-DNA定量在105拷贝/ml以下且谷丙转氨酶结果正常的患者，霉酚酸酯可能是不错的选择。如果出现转氨酶升高，HBV-DNA定量数量级增加，则建议加用拉米夫定或阿德福韦等。
3.2 拉米夫定对乙肝病毒的作用
拉米夫定是抗乙肝病毒的主要药物，主要通过抑制ＨＢＶ聚合酶，同时终止DNA链的延长，从而抑制ＨＢＶ复制,其作用较强,用药后1 2周HBV-DNA水平可降为原有的50%～90%,甚至降至可检测水平以下，广泛应用于肝病领域，现已被建议用于肾功能正常的慢性乙肝病毒感染者，也成功应用于慢性乙肝肾移植患者。应用拉米夫定后，病毒血症清除率在67%和 100%之间, 谷丙转氨酶正常率在50%和100%［５］。但其作用短暂,停药后易于复发,故必须长期用药。在本研究中，其作为辅助药物，以用来减少激素的副作用，控制乙肝的急性发作。在应用拉米夫定的23例患者中均表现出良好控制病毒复制作用，表现为HBV-DNA定量下降或稳定，谷丙转氨酶等肝功能指标保持正常，表现出较好的控制病毒复制作用，这与相关报道结果一致［６，７］。有条件应用者，应积极主张加用，然而，乙肝治疗方面仍存在许多问题：开始拉米夫定治疗的最佳时机，抗病毒治疗的合适疗程，根据乙肝病毒的亚型采用个体化抗病毒治疗等，均有待大样本、多中心、随机对照研究去探讨证实［８］。
3.3 糖皮质激素对乙肝病毒的作用
该回顾性调查显示９例单用激素(IV组)的患者7例出现HBV-DNA定量的增高，且7例中有5例患者有谷丙转氨酶升高，这提示激素能激发乙肝病毒复制活性，可能导致慢性乙肝的急性发作。这一结论与当前其它文献研究结果一致［９］。ＨBsAg(+)者临床上应尽量避免单用激素。本研究随访发现有1例谷丙转氨酶正常，系用药前HBV-DNA定量＜103拷贝/ml者，因此，对于HＢsAg(+)肾病患者，如转氨酶正常、HBV-DNA定量＜103拷贝/ml，且无条件加用拉米夫定和/或霉酚酸酯者，可试用单独激素治疗，但应密切随访。
3.4 糖皮质激素+霉酚酸酯+拉米夫定联用(I组)有效的可能机理 糖皮质激素能抑制免疫及炎症反应，被广泛应用于原发性肾小球疾病的治疗，属肾病领域的经典治疗药物。但用于合并乙肝感染的原发性肾病综合征治疗时，常会突显其激化病毒复制的作用。回顾性观察发现，拉米夫定应用后能较好抑制病毒复制，维持谷丙转氨酶的正常，能平抑糖皮质激素的副作用。霉酚酸酯能促进拉米夫定的抗病毒作用，同时能协同激素的免疫抑制作用，且有减轻系膜及系膜细胞增生，改善患者的远期预后。这与许多文献报道研究结果一致［１０］。
【文献】
1 邓永珍. 浅谈新生儿乙肝疫苗的接种以及其意义．医药世界，2006（02）：84．
2 汤力,陈香美,赵威,崔岩. 霉酚酸酯治疗乙肝病毒相关性肾炎的临床研究 北京医学，2005, 27(3) :166～169.
3 Gong ZJ, De Meyer S, Clarysse C,et al. Mycophenolic acid, an immunosuppressive agent, inhibits HBV replication in vitro.J Viral Hepat，1999，6(3):229～２36.
4 Ying C, De Clercq E, Neyts J. Ribavirin and mycophenolic acid potentiate the activity of guanine- and diaminopurine-based nucleoside analogues against hepatitis B virus.Antiviral Res， 2000，48(2):117～１24.
5 Fabrizi F, Martin P, Bunnapradist S, et al. Lamivudine in the treatment of HBV-related liver disease afte renal transplantation: an update.Int J Artif Organs， 2005，28(3):211～221.
6 Deeren DH, De Backer AI, Malbrain ML, et al. Treatment of hepatitis B virus-related polyarteritis nodosa: two case reports and a review of the literature. Clin Rheumatol, 2004,23:172～176.
7 Akuta N, Kumada H. Influence of hepatitis B virus genotypes on the response to antiviral therapies.J Antimicrob hemother， 2005，55(2):139～142.
8 Arosemena LR, Cortes RA, Servin L, Schiff ER. Current and future treatment of chronic hepatitis B. Minerva Gastroenterol Dietol， 2005，51(1):77～93.
9 Vassiliadis T, Garipidou V, Tziomalos K, et al. Prevention of hepatitis B reactivation with lamivudine in hepatitis B virus carriers with hematologic malignancies treated with chemotherapy-a prospective case series. Am J Hematol,2005,80:197～203.
10 杨永峰， 谭德明，谢玉桃，等. 霉酚酸酯治疗慢性乙型重型肝炎的初步疗效观察. 中华肝脏病杂志，2005（05）：392～393.
