乌司他丁对急性肺损伤患者血小板活化因子表达的影响
作者：赵仁国 林海 张鸣华 慈晓 刘凌云
【摘要】 目的 探讨急性肺损伤（ALI）患者血清中血小板活化因子（PAF）的表达以及乌司他丁（UTI）对PAF表达和临床症状的影响。 方法 ALI 37例，随机分为对照组和组，分别于治疗前及治疗5d后评价生命体征和临床症状，测定血清PAF水平和血气分析。 结果 两组患者治疗后氧合改善、PAF水平下降、临床症状改善，治疗组变化较对照组均更为明显（P<0.05或P<0.01）；治疗组呼吸支持时间明显缩短（P<0.05），但两组间病死率无明显差异(P>0.05)。 结论 UTI能够减少ALI患者PAF的表达，从而作为非特异性PAF抑制剂能减轻ALI患者症状、缩短病程，为临床早期治疗ALI提供了新的方法。
【关键词】 急性肺损伤 血小板活化因子 乌司他丁
【Abstract】Objective To investigate the expression of platelet-activating factor (PAF) in serum of acute lung injury patients (ALI) and the effects of ulinastatin on PAF expression and clinical symptom. Methods 37 patients of ALI were randomly divided into two groups, control and treatment groups. The vital signs and clinical symptoms were assessed before treatment and 5 days after treatment, respectively. Serum PAF level and blood gas analysis were also measured . Results Compared with those before treatment, the clinical symptom and blood gas analysis were improved and PAF level decreased in both groups These changes were more significant in treatment group（P<0.05 or P<0.01）. The respiration support duration was significantly shortened in treatment group（P<0.05）. However, the case fatality ratio between two groups had no significant difference（P>0.05）. Conclusions Ulinastatin could decrease the expression of sera PAF in ALI patients as a non-specific PAF inhibitor. It could also relieve symptom of ALI, shorten the course of disease. So, it could be a new approach for early clinical treatment of ALI.
【Key words】Acute lung injury(ALI) Platelet-activating factor Ulinastatin
急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是由心源性以外的各种原因引起的严重肺部炎性反应，临床上以呼吸窘迫和顽固性低氧血症为主要特点。炎性介质的过度释放在ALI的发生过程中起着重要作用。血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF）是一种重要的内源性磷脂类炎性介质，是迄今为止所发现的最强的血小板聚集诱导剂，在ALI的发生发展过程中起着重要的作用。本文旨在研究探讨ALI患者血清中PAF的表达，以及乌司他丁（ulinastatin，UTI）对PAF表达和临床症状的影响。
1 临床资料
1.1 研究对象
2005年6月至2006年3月，本院收治ALI 37例，均符合中华医学会呼吸病学分会制订的ALI诊断标准［１］，其中男29例，女8例，年龄17～73岁(平均42.62岁)。原发病：呼吸道感染15例，严重外伤11例，严重烧伤3例，急性胰腺炎、败血症、海洛因中毒各2例，溺水和毒气吸入各1例。随机分为两组：对照组18例，治疗组19例。两组患者在性别、年龄及原发病构成上无统计学差别(P>0.05)，具可比性。
1.2 方法
对照组予以治疗原发病、抗感染、维持水电解质及酸碱平衡、使用激素、呼吸循环支持等常规治疗。治疗组在常规治疗的基础上，加用UTI（商品名天普洛安）100 000U溶于100ml氯化钠注射液中静脉滴注，2次/d，共5d。
1.3 观察指标
治疗前及治疗5d后评价患者生命体征、临床症状，并抽取股动脉血2ml测定血气分析。同时，治疗前和治疗5d后各抽取静脉血3 ml，静置2h后以3 000 r／min离心15 min，分离血清，于-30℃冰箱保存待检，检测前将标本解冻，使用Anthos 2010型安图酶标分析仪测定血清PAF浓度。PAF检测采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)，抗人PAF单抗试剂盒购自美国RapidBio Lab公司，操作过程严格按照试剂盒说明书进行。
1.4 统计学方法
运用SPSS V12统计软件。血气分析、PAF浓度、呼吸支持时间用(x±s)表示，采用t检验(病死率采用χ2检验)。P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 一般情况
5d治疗期内，对照组死亡2例、治疗组死亡1例，对照组16例、治疗组18例进入观察。5d观察期结束，两组患者生命体征渐趋平稳，临床症状、血气分析均有明显改善，呼吸功能好转，病情得到缓解。
2.2 血气分析、PAF水平
前，两组患者血气分析、PAF浓度差异无显著性。5d治疗后，两组患者临床症状改善，血气分析提示动脉血氧分压（PaO2）及氧合指数（动脉血氧分压PaO2/吸氧浓度FiO2）均有所升高，PAF浓度下降(P<0.01)，而治疗组更明显。见表1。表1 两组患者治疗前后血气分析、PAF浓度比较(略)注：与同组治疗前相比，△P<0.01；与对照组治疗后相比，?P<0.05，??P<0.01
2.3 预后
治疗结束后，对照组平均呼吸支持时间(96.76±13.06)h，治疗组(82.42±11.52)h，两组相比差异有显著性（P<0.05）。对照组好转12例，死亡6例，治疗组好转15例，死亡4例，两组患者病死率差异无显著性（P>0.05）。
3 讨论
当机体受到各种严重感染、创伤、烧伤、休克，或非感染性因素刺激时，血管内皮细胞、中性粒细胞等各种炎性细胞激活并释放大量的炎性介质和炎性因子，作用于肺脏，诱发ALI。ALI的一个重要特点是炎性介质的过度表达，抗炎介质相对不足，造成炎性介质/抗炎介质的失衡。及时控制炎性介质的过度释放是这类患者治疗成败的关键，已成为近年来普遍关注的焦点。
PAF是一种重要的脂质炎性介质，1972年由Benveniste在IgE诱导的兔嗜碱性粒细胞中首先发现。PAF 在体内来源广泛，中性粒细胞、血小板、肥大细胞、内皮细胞和巨噬细胞等都能合成并释放PAF。PAF可引起血小板聚集、炎性细胞聚集及炎性介质的释放，引起支气管收缩、黏液分泌亢进，引起广泛的微血栓形成，引发肺的灶性坏死、血管通透性增加，最后导致肺水肿。研究证实直接往大鼠气管内滴注PAF，可产生ALI的病理变化［２］，而另有研究证实PAF抑制剂可以阻止PAF引起的ALI样变化［３］，因此，可以表明PAF是引起ALI的重要炎性介质，使用PAF抑制剂，抑制PAF活化，对抗其炎性作用，已成为治疗ALI的新方法。
UTI是从男性尿液中提取的丝氨酸蛋白酶抑制剂，分子量为67 000 D，静脉滴注给药，其生物利用度达到100 %。当机体受到感染、休克、手术等刺激时，尿液中UTI活性升高，表明机体通过增加UTI浓度，以抵抗外来刺激对机体的损伤。目前已明确UTI能够抑制胰蛋白酶、磷脂酶A2、透明质酸酶、粒细胞弹性蛋白酶等多种酶的活性，稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶和炎性因子的过度释放，减轻炎性因子对靶器官的损害。报道，UTI可以明显降低急性胰腺炎大鼠肺组织中TNF-α和IL-1β的含量，从而缓解其病情［４］；围术期使用乌司他丁，能减轻病人术后肺组织的炎性和水肿程度，有利于改善其术后动脉血的氧合［５］。本研究将其应用于ALI患者的临床治疗，结果发现，治疗组在使用UTI5d后血清PAF浓度较治疗前明显下降，氧分压升高，氧合改善，疗效明显优于对照组，表明UTI能有效调控ALI患者血浆PAF水平，减少炎性介质的释放，减轻炎性反应对肺部的损伤，从而能改善肺缺血再灌注损伤，减轻肺充血、水肿和渗出程度，降低肺顺应性，提高氧合，从而减轻ALI的症状，减少呼吸支持时间，缩短病程，且节省治疗费用。但整个治疗期结束后，两组之间病死率差异无显著性，由于本组病例数较少，尚有待扩大研究范围，增加研究样本数，以进一步研究。
作为非特异性PAF抑制剂，UTI在ALI的治疗中能降低PAF水平，纠正炎性介质/抗炎介质的失衡，对改善症状和预后发挥重要的作用。由于UTI本身来源于人体，无免疫原性，因此临床应用安全性高，但UTI对患者远期肺功能、生活质量的改善有无裨益，尚有待进一步观察。
课题项目：温州市医药卫生科研项目（2005090）
【文献】
1 中华医学会呼吸病学分会. 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的诊断标准（草案）. 中华结核和呼吸杂志，2000，23（4）:203.
2 Lee YM，Hybertson BM，Cho HG，et al. Platelet-activating factor induces lung inflammation and leak in rats: hydrogen peroxide production along neutrophil-lung endothelial cell interfaces. J Lab Clin Med，2002，140:312～329.
3 黄宏，周萍，刘友生，等.PAF拮抗剂BN50739对大鼠急性肺损伤的作用研究. 第三军医大学学报， 2002，24（8）：65～68.
4 白育庭，闵清.乌司他丁对急性胰腺炎大鼠肺局部致炎因子的影响. 中华实验外科杂志，2003，20：511～512.
5 胡明伦，蓝仲岳，陈菲菲，等.乌司他丁对气胸病人肺复张后动脉血氧合的影响. 温州医学院学报，2004，34（3）：230～231.
