乌司他丁对体外循环心脏手术患者TXA２和PGI２的影响

            作者：林学正 周春莲 林仙菊 

【摘要】  目的 观察乌司他丁(UTI)对体外循环(CPB)心脏手术患者血栓素(TXA２)和前列环素(PGI２)的影响。 方法 将60例CPB择期心脏手术患者随机分为实验组和对照组，分别采用UTI 1.2万U/kg稀释于10m1生理盐水中和等量生理盐水中，一次性加入CPB预充液中，分别于麻醉诱导后(T1)、主动脉开放30min(T2)、术毕(T3)及术后6h(T4)4个时点，抽取桡动脉血用放射免疫法测定TXB2/6-keto-PGF１α浓度。 结果 CPB后两组患者T2、T3、T4血浆TXB2、TKG 6-keto-PGF１α浓度均较T１浓度增加(P<0.05)，但实验组增加幅度低于对照组(P<0.05)，且术后6h TXB2、6-keto-PGF１α浓度己降到或低于术前水平(P<0.05)。 结论 血浆TXA２和PGI２比值升高，可能是CPB后肺损伤的机制之一。乌司他丁对CPB后肺损伤的保，护作用可能与改善花生四烯酸代谢紊乱，抑制TXA２/PGI２比值升高有关。

【关键词】  乌司他丁 体外循环 肺损伤 血栓素 前列环素

　　【Abstract】 Objective   To study the effect of ulinastatin on thromboxane A2(TXA2) and prostaglandin I2(PGI2) in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass. Methods   Sixty patients undergoing cardiac surgery with CPB were randomly divided into two groups. In experimental group，1.2×104 U/Kg of Ulinastatin was added to the CPB priming solution, replaced by the same volume normal saline in control group. Radical artery blood sample were taken for determination of thromboxane B2(TXB2) and 6-kete-prostaglandin F1α(6-keto-PGF1α)by radioimmunity after induction of anesthesia(T1)，30min after release of aortic cross-clamp(T2), end of operation(T3) and 6h after operation(T4). Results: Compared with T1, plasma levels of TXB2、6-keto-PGF1α and TXB2/6-keto-PGF1α  in both groups were increased significantly at T2, T3 and T4 (P<0.05). and plasma levels of TXB2、6-keto-PGF1α and TXB2/6-keto-PGF1α in control group was higher than that in experimental group(P<0.05). Conclusion   Changes of plasma levels of TXA2/PGI2 may be in charge of acute lung injury after CPB. Ulinastation could inhibit the increase of TXA2/PGI2 and may be benefit to respiration function in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass.

　　【Key Words】 Ulinastatin   Cardiopulmary bypass   Lung injury   Thromboxane A2   Prostaglandin I2                            
　　
     体外循环(CPB)术后肺损伤一直是心血管外科研究的难点之一。全身炎性反应(SIRS)是CPB后诱发急性肺损伤发生的主要机制［１］，而血栓素(TXA２)和前列环素(PGI2)作为体内重要的炎性因子，参与了CPB后急性肺损伤［２］。乌司他丁(UTI)是一种高效广谱的蛋白酶抑制剂，对多种蛋白酶、糖和脂肪水解酶均有明显抑制作用，临床上已广泛用于预防和全身炎症反应综合征［３］。本研究旨在通过观察UTI对CPB心脏患者术后TXA２和PGI２的变化，探讨其对CPB后诱发急性肺损伤的保护作用及可能的作用机制。

　　1  资料与方法

　　1.1  研究对象  

　　选择本院2005年2月至11月择期CPB心脏手术60例，其中男26例，女34例，年龄18～56岁，体重45～69kg；术前肝肾功能均无明显异常，无感染性疾病，术前2周内未使用糖皮质激素。随机分实验组和对照组。两组患者性别、年龄、体重、术式、CPB时间、主动脉阻断时间和术中最低温度差异均无显著性(P>0.05)。

　　1.2  麻醉与体外循环  

　　采用气管内插管和静脉复合麻醉，体外循环采用低温非博动性灌注，流量2.20～2.80L·m2·min-1，维持平均动脉压50～70mmHg。预充液为平衡液。心肌保护采用含血低温高钾停跳液间断正向灌注，体内肝素化用量为3mg/kg，预充液中肝素含量为2mg/100ml。转流期间维持ACT>480s，停机后用鱼精蛋白中和肝素。

　　1.3  给药方法与标本采集 
 
　　两组分别采用UTI 1.2万U/kg稀释于10m1生理盐水中和等量生理盐水中，于同一时间在CPB前一次性加入CPB预充液中。分别于麻醉诱导后(T1)、主动脉开放30min(T2)、术毕(T3)及术后6h(T4)4个时点，抽取桡动脉血3m1加入含消炎痛-EDTA二钠约40μl的试管，混匀，4℃离心15min，提取血浆-20℃保存。由于TXA２和PGI２在体内不稳定，难以直接测定，故通过放射免疫法测定其稳定代谢产物TXB2和6-keto-PGF１α浓度作为判断其含量的指标。

　　1.4   统计学处理  

　　结果以(x±s)表示，组内比较采用方差分析，组间两两比较采用t检验。

　　2  结果

　　2.1  围术期血浆TXB2浓度变化  

　　麻醉诱导后两组患者血浆TXB2浓度差异无显著性(P>0.05)，CPB后两组患者血浆TXB2浓度均增加(P<0.05)，但实验组增加幅度低于对照组(P<0.05)，且手术后6h后TXB2浓度己降到术前水平。见表1。
表1   围术期血浆TXB2含量变化(略)注：与T1相比，*P<0.05；与对照组相比，△P<0.05

　　2.2  围术期血浆6-keto-PGF1α浓度变化  

　　麻醉诱导后两组患者血浆6-keto-PGF1α浓度差异无显著性(P>0.05)，CPB后两组均显著增加(P<0.05)，但对照组手术后6h己降到麻醉诱导后水平，明显低于同时点实验组(P<0.05)。见表2。表2  围术期血浆6-keto-PGF1α浓度的变化(略)注：与T1相比，*P<0.05；与对照组相比，△P<0.05

　　2.3  围术期血浆TXB2/6-keto-PGF１α比值变化  

　　麻醉诱导后两组患者血浆TXB2/6-keto-PGF1α比值差异无显著性(P>0.05), CPB后两组均明显升高，但实验组比值升高的幅度明显低于对照组(P<0.05)，且手术后6h低于麻醉诱导后水平。见表3。表3   围术期血浆TXB2/6-keto-PGF１α比值变化(略)注：与T1相比，*P<0.05；与对照组相比，△P<0.05

　　3 讨论
     
　　急性肺损伤时中性粒细胞、血小板等在肺内聚集，通过中性粒细胞脱颗粒及释放细胞毒物质激活血小板，血管内皮细胞等合成释放大量的花生四烯酸代谢产物，其中最主要的产物是TXA2和PGI2。TXA2和PGI2是体内一对生理性拮抗剂。TXA2为一种强烈的血管收缩剂，是前凝物质、血小板聚集剂，PGI2则具有拮抗TXA2的作用。生理状态下血浆或组织中TXA2和PGI2保持相对平衡，一旦平衡失调，造成血小板聚集、血栓形成及血管痉挛收缩，是ARDS时肺动脉高压和微血栓形成的原因之一。TXA2还可通过CD18调节介导的PMN与肺毛细血管及动脉内皮细胞的粘附促进炎症形成，内生性PGI2则通过抑制白三烯的释放和PMN的活化而发挥炎症抑制作用［４］，因此，TXA2/PGI2保持一定的比例对维持肺循环非常重要。实验研究证实CPB可引起TXA2/PGI2比值失调。CPB时补体激活，中性粒细胞和血小板在肺内聚集，肺组织缺血或再灌注损伤都能使肺内TXA2明显增加，而PGI2增加幅度很小，产生肺内TXA2/PGI2比值升高，引起肺血管收缩，肺循环阻力增加，导致急性肺损伤［５］。TXA2受体拮抗剂可以阻断补体诱导的肺动脉高压，改善肺通气/血流比值［６］，TXA2合成酶抑制剂同样可减轻CPB后的肺损伤［７］，外源性PGI２对CPB后肺损伤也有明显的保护作用。
     
　　乌司他丁是一种酸性糖蛋白，由143个氨基酸残基组成，具有两个活性功能区，具有强大的抑酶活性和广泛的抑酶谱，可抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶、弹性蛋白酶、基肤酶等多种蛋白水解酶的活性，其降解产物对这些酶有更强的抑制作用；同时，乌司他丁也是一种溶酶体膜稳定剂，能抑制溶酶体酶的释放。此外，乌司他丁还能抑制炎性细胞因子的释放和清除氧自由基。
     
　　本研究发现，对照组CPB后各时点血浆TXA2和PGI2含量均明显升高，但TXA2升高幅度高于PGI2，导致TXA2/PGI2比值明显增加，由此可见，CPB能引起花生四烯酸代谢紊乱，导致TXA2/PGI2比值异常可能是CPB后急性肺损伤的机制之一；同时，CPB引起TXA2含量增加，促进PMN与肺毛细血管及动脉内皮细胞的粘附，促进炎症形成，也是产生急性肺损伤原因之一。本资料实验组CPB后血浆TXA2/PGI2含量虽有升高，但明显低于对照组，表明乌司他丁能通过降低TXA2浓度，增加PGI2的释放，从而抑制PMN与肺毛细血管和动脉内皮细胞的粘附，抑制白三烯和PMN的活化，抑制血小板聚集和微血栓形成，抑制肺血管收缩，降低肺动脉高压，以减轻肺损伤，表明乌司他丁对CPB后急性肺损伤的保护机制可能与抑制PMN与肺毛细血管和动脉内皮细胞的粘附和改善花生四烯酸代谢紊乱、抑制TXA2/PGI2比值升高有关。

【】
  　　1 Ng CS, Wan S, Yim AP, et al. Pulmonary dysfunction after cardiac surger. Chest， 2002,121(4): 1269～1277.

　　2 Tajammul S, Frank W, Sellke R, et al. Cardiopulmonary bypass and Pulmonary thromboxane generation. Ann Throac Surg, 1993, 55: 724～737.

　　3 大西治夫，小雀浩司，延原正弘. 蛋白分解酵素阻塞Ulinastatin(MiraclidR)的药理作用. 应用药理(日)，1986,3 (13): 663～675.

　　4 Tran HS，Quinn JV，Puc MM，et al. Prostacyclin is neither sufficient alone nor necessary to cause pulmonary dysfunction: results from infusions of prostacyclin and antiprostacyclin antibody in porcine septic shock. Crit Care Med， 2001,29(7):1445～1451.

　　5 Tajammul S, Frank W, Sellke R, et al. Cardiopulmonary bypass and Pulmonary thromboxane generation. Ann Throac Surg， 1993, 55:724～737.

　　6 Smith MP, Appleyard RF.Prevention of complement-induced pulmonary hypertension and improvement of right ventricular function by selective thromboxane receptor antagonism. J Thorac Cardiovasc Surg， 1994, 107(3):800～806.

　　7 Friedman M, Wang SY, Sellke FW, et al. Pulmonary injury after total or partial cardiopulmonary bypass with thromboxane synthesis inhibition. Ann Thorac Surg，1995, 57:598～603.