心肌停搏液的研究近况和应用进展
作者：吴志军 涂韶松 章响艳
【关键词】 心脏
传统的体外循环心肌保护是指心脏直视手术中停搏液对心肌的保护,停搏液对心肌的保护效果的好坏直接影响到术后心功能的恢复。近年来，心肌停博液在自身演进、添加成分在成熟心肌与未成熟心肌停搏液中的研究应用方面有些新的观点及进展。
1 心肌停博液的演进
1.1 冷晶体与含血心肌停搏液
以St.Thomas液为代表的冷晶体停搏液产生于上世纪七十年代，低温使心脏迅速处于舒张期停搏并延长心肌缺血安全时限。由于冷晶体停搏液配制、操作方便,现仍被广泛应用，但此停搏液不含氧和能量基质,产能减少并形成乳酸堆积,从而影响心肌的代谢和功能，而含血停搏液保证心肌在有氧环境中停搏，已逐步形成“温血诱导复苏再灌”,即常温含血停搏液诱导灌注,随之以低温含血停搏液间断维持灌注,开放升主动脉前再以常温含血停搏液灌注,其优越性在于温血停跳液诱导使阻断升主动脉后心脏在有氧状态下停搏,减少了心肌储能消耗,复苏再灌注可控制复灌开始时的流量,使心脏短暂静止,有利于偿还氧债及代谢的恢复,减轻缺血再灌注损伤;它与持续温血灌注不同,术中手术野清晰,失血量少,且具有中度低温体外循环的优点［１］。
1.2 氟碳心肌停搏液
全氟化碳(PFC)只能溶解一些气体和极少数物质的惰性物质。PFC释放氧基本不受温度的影响，粘滞性低,乳化颗粒小,易于通过水肿的小动脉和毛细血管,促进侧枝循环的建立,使更多氧进入缺血区供组织利用，PFC能够溶解大量CO２,将细胞代谢产物带走。2000年,Bito和Inoue等［２］应用Langendorff灌注模型,用加入利多卡因和FC-43(氟化碳-43)的H-K缓冲液灌注离体鼠心脏,表明FC-43为离体鼠心提供了更好的心肌保护,并满足了心肌在长时间阻断期间对氧的需求，同时PFC可以抑制白细胞的趋化和吞噬作用,加强了对心肌的保护作用。PFC是一种有前途心肌停搏液介质。
1.3 HTK心肌停搏液
HTK即组氨酸-酮戊二酸-色氨酸，它以其独特的构成决定了对心肌具有较好的保护作用。盐酸组氨酸/组氨酸盐缓冲能力较STH中的H2CO3/HCO3-更强;色氨酸和α-酮戊二酸是两种不同的供能途径,可以增强心肌在缺血时糖酵解,维持细胞内较高的ATP，而且在再灌注时可以扩张冠状血管,增加冠脉血流;甘露醇可减轻心肌细胞在缺血再灌注后的水肿,对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用。HTK无钙并不含葡萄糖,因为其中有α-酮戊二酸和色氨酸,所以既不怕糖酵解的底物来源,又可以减少细胞内钙超载。HTK液的心肌保护作用较St.ThomasⅡ液为佳,临床上具有广阔应用前景［３］。
2 停搏液中添加成分对心肌的额外保护作用
2.1 对成熟心肌的保护作用
(1)依达拉奉和褪黑素：心肌停搏液中加入依达拉奉可明显提高心肌细胞SOD活性,减少MDA产生,提高氧自由基清除能力,而达到心肌保护目的［４］。褪黑素是最近发现的一种强自由基清除剂,它能有效清除各类氧自由基,尤其是羟自由基，清除羟自由基作用比常规羟自由基清除剂benzoate强500倍［５］。目前发现心血管系统存在褪黑素受体,表现为高亲合力,具有饱和性、可逆性、稳定性等特点。(2)H2受体拮抗剂：心脏手术中鱼精蛋白肝素复合物可导致变态反应,其机制之一就是组胺的释放，体外循环过程中应用西咪替丁可减轻鱼精蛋白引起的血流动力学不稳定状态,还可降低血浆IL-8水平和减少中性粒细胞弹性蛋白酶的释放。通过拮抗组织胺,西咪替丁对体外循环心脏直视手术患者的免疫功能有明显的保护作用［６］。(3)ACEI：ACEI不仅通过降低血管紧张素Ⅱ的血浆浓度和利尿作用来降低血压,降低心肌梗死和心血管病死亡危险,而且也有直接的抗感染作用,可以使体外循环心脏术后的IL-6水平降低，IL-6的降低提示着全身炎症反应的减轻［7］。(4)Na+/H+交换抑制剂：缺血再灌注时H+堆积,与Na+交换增加,在能量不足的情况下细胞内Na+的清除不能完全依靠钠钾泵,还通过Na+-Ca2+交换,从而导致细胞内Ca2+超载,加重心肌损伤,采用Na+-H+交换抑制剂如HOE-642、二甲基阿米洛利(DMA)可以抑制Ca2+超载,减轻细胞水肿,抑制心肌细胞凋亡,减轻心肌损伤的程度,加快心脏功能恢复及再灌注后离子动态平衡的恢复。(5)心肌肽素：心肌肽素可降低心肌细胞脂质过氧化反应,提高心肌细胞清除氧自由基的能力,提高心肌细胞线粒体脱氢酶活性,保护细胞膜完整性,对抗缺血再灌注损伤。系列动物试验研究发现,心肌肽素对导致心肌细胞损伤的多种因素有抵抗作用,具有心肌保护作用。停跳液中加入心肌肽素临床使用安全简便,可减少心肌酶释放,改善心肌细胞缺氧变性的组织形态学和超微结构损伤的变化,对心肌的保护效果优于单纯冷晶体停跳液［８］。(6)热休克蛋白(HSP)：HSP是所有原核细胞和真核细胞在高温或应激情况下由热休克基因编码产生的一组序列高度保守的细胞蛋白。Jayakumar等［9］通过基因转染诱导HSP70大量表达发现试验组供心移植后心脏复跳时间、LVEDP的恢复、左心室内压上升最大速率(+dp/dtmax)、左心室内压下降最大速率(-dp/dtmax)的恢复以及冠脉血流的恢复明显好于对照组。同时HSP的诱导产生可减少心肌缺血坏死范围和延迟不可逆的心肌缺血再灌注发生。另外通过IPC而诱导HSP70的产生明显降低再灌注心律失常的发生。目前临床上通过加入药物如五味子素B、酪氨酸激酶抑制剂、七氟醚等诱导内源性HSP70的表达,对心肌细胞都产生了有效的保护作用［10］。(7)乌斯他丁-蛋白酶抑制剂：能有效抑制中性粒细胞激活的产物-中性粒细胞蛋白酶,而且间接抑制补体C3a和炎性因子IL-8的产生,由于大量的中性粒细胞蛋白酶会降低体外循环后肺脏气体交换的功能,故乌斯他丁有降低再灌注后肺损伤的作用［11］。
2.2 对未成熟心肌的保护作用
未成熟心肌与成熟心肌在结构、功能、能量代谢及对缺血、缺氧的耐受性方面差别明显。随着心脏手术低龄化,未成熟心肌保护措施和停搏液的研究日益受到重视。目前国内外对于新的适合未成熟心肌的停搏液的研究均未取得突破性进展,故通过添加成分来提高现有停搏液对未成熟心肌的保护作用仍不失为一个较好的手段。(1)ATP敏感性钾通道开放剂(PCOs)：含PCOs的心肌停搏液的心肌保护更接近生理性。PCOs使心肌发生快速超极化停搏,保持心肌能量储备,减少Ca2+内流,减轻再灌注时Ca2+超载损伤。同时PCOs可增加未成熟心肌缺血再灌注后的冠脉流量,其机制可能是PCOs使冠状血管平滑肌超极化,血管平滑肌松弛,改善缺血后冠脉内皮功能。另外PCOs加强了未成熟心肌缺血复灌后细胞膜稳定性,减少心肌内酶漏出,保证了缺血后心肌代谢的尽早恢复。目前所发现的PCOs可分为7类:苯骈吡喃类、吡啶衍生物、氰胍类、嘧啶化合物类、苯并噻二嗪类、硫代甲酰胺衍生物类、二氢吡啶衍生物,其中以克罗卡林、尼可地尔、吡那地尔为代表。Wang 等［12］在离体幼兔心实验研究发现,浓度为0.05mmol/L吡那地尔组再灌注时,冠脉流出液肌酸肌酶含量最低,心功能恢复明显优于其他对照组;冠脉流量、心肌含水量及超微结构与对照组相似;超极化停搏液对未成熟心肌缺血再灌注损伤的保护作用优于去极化停搏液,但与St.ThomasⅡ液合用时保护作用差。（２）L-精氨酸：NO是强血管扩张剂,可扩张冠脉血管,降低血管阻力,增加血流量,改善微循环,减少氧自由基的生成。L-精氨酸是合成NO的底物,停搏液中加入L-精氨酸能增加NO的释放,提高缺血后心肌顺应性,降低冠脉血管阻力［13］。L-精氨酸含血ThomasII停搏液能改善对不成熟心肌的保护作用,其作用机制可能在于L-精氨酸增加了血管内皮对NO的合成与释放,保护了血管内皮细胞,并抑制了中性粒细胞在微小血管的聚集,减轻了氧自由基的损伤作用［１４］。(3)脂质体携载前列腺素E1(Lipo-PGE1)：前列腺素E1具有舒张血管,避免或减轻冷停搏液导致的冠状血管挛缩;抑制中性粒细胞及血小板的聚集和活化,稳定生物膜和细胞保护等作用。并能降低血液的粘度,改善红细胞的变形能力,避免供者心脏微血管内血栓形成,有利于停搏液的均匀分布。PGE1 还可能抑制血管内皮细胞分泌内皮因子如内皮素-1,降低血管阻力,改善血管内皮细胞功能。Lipo-PGE1由脂质体包裹PGE1而成,脂质体作为药物载体而携载PGE1,这可加强PGE1作用的靶向性,延长其循环半衰期,从而提高药效,减少药物用量,并减轻毒副反应。Lipo-PGE1 加入含血停搏液后,能减轻中性粒细胞和血小板介导的损伤,保护血管内皮细胞,提高对不成熟心肌的保护效果［１５］。 (4)钾维普停搏液：钾维普停搏液中维拉帕米、普萘洛尔分别阻滞电压和化学依赖性钙通道,阻滞钙内流,减少能量消耗,减轻缺血再灌注后钙超载,减轻细胞损伤。钾维普停搏处理后,心肌细胞死亡明显减少,细胞存活率提高,CK、MDA释放量减少,细胞损伤减轻;心肌细胞搏动加快,收缩幅度增大,心肌收缩功能显著改善,心肌细胞结构与功能损害明显减轻。心肌细胞SOD活性显著提高,能迅速清除氧自由基,耐受缺血再灌注损伤的能力明显增强。传统高钾停搏液对乳鼠未成熟心肌细胞缺血-再灌注损伤有一定的保护作用,但其效果远不如钾维普停搏液理想，维拉帕米和普萘洛尔单用,对缺血-再灌注损伤无明显改善［１６］。
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