转移性乳腺癌的治疗进展

    乳腺癌约有50%的患者会出现复发转移，其中约75%的转移性乳腺癌（metastatic breast cancer,MBC）发生在初诊后的3~5年内［1］。初诊时有腋淋巴结（axillary lymph node,ALN）转移者其远处转移率35.6%，无ALN转移者其远处转移率10%~30%；阳性ALN≥4枚转移率71.4%，阳性ALN＜4枚转移率26.5%［2］。MBC虽有存活10年以上的报道，但多数MBC在18~24个月死亡。其中骨转移的中位生存期2年，部分患者可达48个月，而内脏转移仅6个月［1］。目前，乳腺癌微转移也已引起大家的关注［3］。MBC应以内分泌、化疗和靶向治疗等全身药物治疗为主。但不要应用辅助治疗已经失败的药物，亦不要将各种治疗手段堆加在一起治疗，特别是在解救治疗的初期。孤立局限的转移灶亦可考虑放疗或手术治疗，但不要为了减瘤而切除体表的癌结节，放疗亦要安排在药物治疗之后，以免影响药物治疗的疗效发挥及评价［4］。

    1  MBC的内分泌治疗

    早在1896年就已经有采用卵巢切除去势术（ovarian ablation，OA）治疗绝经前期晚期乳腺癌的报道，20世纪70年代和90年代，三苯氧胺（Tamoxifen,TAM）和第三代芳香化酶抑制剂（aromatizase inhibitors,AIs）先后问世，使乳腺癌的内分泌治疗进入了一个新的时期。内分泌药物使用方便，疗效确切、毒性小、生活质量高，特别适合于MBC的治疗［5，6］。目前公认，年龄＞35岁、受体阳性、骨和软组织转移、既往内分泌治疗有效、初始治疗后无病生存期（DFS）＞2年的MBC，应首选内分泌治疗［7］。虽然受体阳性患者的缓解率（55%~60%）明显优于受体阴性（5%~8%）［8］，但化疗6个月尚未见肿瘤缩小或消失的受体阴性或不明者，仍应立即改用内分泌治疗，还可争取到10%的有效机会，并为新一轮化疗创造有利的体质条件［4］。一般情况差或其它原因不宜化疗者，亦可采用内分泌治疗［9］。绝经前MBC可选用TAM和孕激素，亦可选择OA或采用新近开发的黄体激素释放激素类似物（luteinizing hormone releasing hormone analog,LHRHa）代替OA；绝经后患者选用TAM、孕激素或新一代AIs［10］。内分泌治疗一般起效较慢，常需服药2~3个月后肿瘤才见缩小，故肿瘤如无明显进展，应在服药16周后再评价疗效，停药后仍可观察到肿瘤进一步退缩。新一代AIs的最佳治疗时间尚未确定，但目前认为至少应用药2~3年或一直用至病变进展［5，6］。一般认为联合用药疗效并不优于单一用药，副作用却增多。［7］。

    TAM是乳腺癌最常用的一线治疗用药，但因TAM已广泛用于乳腺癌的辅助治疗，对MBC大多数已耐药，因此，TAM作为MBC一线治疗的机会不多。其同类产品托瑞米芬（Toremifen,TOR,法乐通），虽仍有21%~33%的有效率，但效果差异不显著，且有明显交叉耐药。TOR代谢在肝，分布在肺，用于肺转移则相对效果较好［7］。20世纪末又有纯抗雌激素类药物Fulvestrant(FVT,Faslodex)问世，其作用机制是抑制ER的二聚化导致受体蛋白丧失，使雌激素失活，2002年已被FDA批准用于曾经TAM治疗的ER阳性绝经后MBC的治疗，有效率20%，随机试验提示其作用与瑞宁得相当［8，11，12］。

    孕激素可抑制垂体分泌促性腺激素，而抑制黄体生成素（luteinizing hormone,LH）和卵泡刺激素（follicular stimulating hormone,FSH）的分泌，进而抑制乳腺肿瘤的生长，其疗效与TAM相似。TAM失效后孕激素仍有26%~60%的有效率，而孕激素失效后再用TAM则有效率仅为0.5%，故孕激素常用于二线治疗［1］。孕激素可促进合成代谢和正氮平衡，改善恶液质，增大剂量还能提高疗效，因而特别适用于伴有恶液质的晚期患者，其保护骨髓作用和止痛效果较好，应是骨转移患者之首选［8］，其有效率明显优于内脏转移患者（40% VS 10%），受体阳性优于阴性（50% VS 25%），闭经＞10年优于闭经＜5年（43% VS 20%）。孕激素制剂有甲孕酮（Provera，MPA）和甲地孕酮（Megace,MA）两种，MPA肌注1000~1500mg/d效果优于500mg/d（43% VS 15%）。MA口服480mg/d有效率优于160mg/d(54% VS 37%)［1,8］。

    AIs可阻断绝经后妇女卵巢以外的雌激素生成，其机制是抑制芳香化酶的合成及活性，从而阻断雄激素转化为雌激素，故仅适用于绝经后激素依赖性乳腺癌的治疗［7］。与第一、二代固醇类AIs相比，第三代非固醇类AIs瑞宁得（Arimidex，阿那曲唑，Anastozole）和弗隆（Femara,来曲唑，letrozole）为可逆性与芳香化酶结合，具有高选择性、高效性和低毒性，特别适合于绝经后受体阳性MBC的二线或一线治疗［8］。体外试验表明，瑞宁得的抑制活性是氨鲁米特（Aminoglutethimide,AG）的170倍，可抑制97%的芳香化酶；弗隆的抑制活性更高，为AG的10000倍，可抑制99%的芳香化酶，尤其能降低肿瘤内的芳香化酶水平［7，8］。临床资料显示，瑞宁得不仅临床受益率明显优于TAM（49% VS 38%），有效率亦明显高于TAM和孕激素（23.6% VS 20% VS 16.4%）［10,12］疾病进展时间（time to progression,TTP）亦长于TAM（10.7个月 VS 6.4个月）。最近的交叉换药试验结果显示，一线用瑞宁得、二线用TAM治疗，比一线用TAM、二线用瑞宁得可获得更长的TTP。弗隆亦已在绝经后MBC的治疗中取得肯定的疗效，在受体阳性或不明MBC的一线治疗中，其有效率明显高于TAM（30% VS 22%），TAM失效其有效率仍在20%左右，其获益率（36.6%）亦好于孕激素［13］。因此，已有越来越多的临床医生将第三代AIs用于绝经后受体阳性MBC的一线治疗［1］。

    诺雷德（Zoladex）等LHRHa，是通过作用于下丘脑垂体卵巢轴,导致LH和FSH分泌减少，使绝经前妇女卵巢分泌的雌激素降低至绝经后水平，效果与OA相当而可逆，骨质疏松和心血管等副作用亦较卵巢切除为轻。因此，耐TAM的绝经前MBC可先用诺雷德暂时阻断月经，再用第三代AIs使患者受益。其对绝经前各年龄段，无论肿瘤大小、分化程度及受体状态均有效，客观有效率并不亚于卵巢切除（36.4% VS 21%~37%），受体阳性优于阴性和受体状态未知（44.1% VS 30.6% VS 29.9%）,疾病稳定状态（stable disease SD）49.9%，中位起效时间12（4~44）周，中位有效时间44（4~160）周［1，10］。近期报道表明，肿瘤组织中亦存在着LHRH受体，LHRHa可与之结合而直接抑制癌细胞的生长，因此，LHRHa不仅可用于受体阳性、绝经前或围绝经期MBC的一线治疗，对受体阴性、绝经后MBC患者亦有一定缓解率［8］。另外，诺雷德在治疗开始的7~10d内，可能会出现由于LH和FSH短暂升高所引起的体内雌激素的一过性升高，从而导致病灶出现短暂的增大和进展，这是一种肿瘤的闪烁现象（tumor flare）。这种现象多在2~3周后，随着LH和FSH的下降，雌激素也随之逐渐降低至绝经后水平而消失，不应认为是病情进展［14］。

    2  MBC的化疗

    虽然MBC的内分泌治疗具有许多优越性，但其起效较慢，因此，对于病变迅速、内脏转移、皮肤受侵伴淋巴结转移、无病生存期＜2年、受体阴性或不明、既往内分泌治疗无效的MBC，仍应首选化疗［10］。联合化疗治疗晚期乳腺癌已有30多年的，并取得了不少用药方法的经验。随着紫杉类（taxanes）等新药物的开发问世，MBC化疗已从20世纪70年代的非蒽环类方案（以CMF为代表），发展到80年代的含蒽环类方案（以CAF为代表），再向90年代的含紫杉醇类方案迅速突破，其疗效一代比一代好［15］。虽然一般认为联合化疗疗效优于单一药物治疗而常用于MBC的一线治疗，但也有人认为联合化疗和单药序贯化疗在病人的生存期上并无差别，且单药治疗毒性低、生活质量好。因此，联合化疗的药物种类不要过多，以2~3种为宜［16］。目前，化疗已经从最大耐受剂量治疗（maximum tolerance treatment）过渡到最低有效剂量治疗（minimum effective treatment），越来越多的结果揭示，大剂量化疗联合骨髓或外周血干细胞移植虽能提高MBC患者的近期有效率，但并不能提高患者的长期生存率。就抑制体内癌细胞增殖而言，提高化疗剂量密度比提高剂量强度更有效［6］。资料显示，2周剂量密度比3周剂量密度有更高的无病生存率（DFS）和生存率（OS）［10］。由于5Fu的疗效有明显的时间依赖性，故目前效果比较肯定的是小剂量5Fu持续静滴（CiFU），即使阿霉素（Adriamycin,ADM,多柔比星，Doxorubicin）及泰素（Taxol,paclitaxel,P）无效，CiFU仍有效［17］。MBC化疗的最佳期限一直有争论,有研究表明最大化疗期限以6个月为佳；亦曾有报道CEF化疗16个月优于6个月。持续化疗虽能显著延长TTP（19个月 VS 8个月），但中位生存期与短期化疗相似，且毒性增加。因此目前大多提倡化疗4~8周后，如能取得CR或PR，可继续原方案化疗1~3周期；如无变化，亦可再治疗1周期，第2周期后仍不达PR原则上应停药；如能持续不变6个月以上，只要患者生活质量得以保证，亦可一直用至病变进展［1，5，10］,对内分泌治疗敏感的肿瘤，化疗结束后可序贯内分泌治疗。

    对既往接受过非蒽环类药物化疗的MBC患者，以蒽环类药物为主的化疗方案是标准的治疗方案，总有效率50%~80%［16］。其中ADM（40~60mg/m3）单药有效率为35%~50%。作为ADM衍生物的表柔比星（Epirubicin,EPI,EADM,60mg/m2)，效果与ADM相似而心脏毒性较轻，可代替ADM用于联合化疗，用量可比ADM提高1/3。研究表明，EPI疗效与剂量强度相关，其一次剂量从50mg/m2提高至100mg/m2，可使DFS提高11.5%，OS提高12.1%。ADM的另一衍生物吡柔比星（Pirarubicin,THPADM,30~40mg/m2)的应用剂量和疗效与ADM相同，但心脏毒性、脱发等副作用则明显低于ADM，尤其是脱发程度仅为ADM的1/6，亦可取代ADM用于联合化疗，对肝转移患者，还可用作介入治疗，最大耐受量可达60~120mg/m2［1，16，18］。在含蒽环类的诸多联合化疗方案中，除常用的CAF、CEF和CTF等方案外，蒽环类/紫杉类方案效果更佳，有效率可达94%，但毒性亦最大，迅速进展的内脏转移、淋巴道转移和局部晚期乳腺癌应考虑应用［16］。目前公认，对既往蒽环类治疗失败的MBC，紫杉类药物是二线治疗的首选药物，泰素是其常用的药物，单药有效率56%。泰素的衍生物泰索帝（Taxotere,TXT,Docetaxel,DOC），对细胞微管解聚的抑制活性为泰素的2倍，单药有效率68%，疗效比其它任何单药化疗都 好［16，18］。近年来，紫杉类与一些新的非蒽环类药物联合化疗亦引起广泛关注并已有报道：TXT/顺铂联合治疗MBC的有效率可达60%，紫杉类/卡铂联用还可降低毒性；TXT/诺维本（Navelbine,NVB）联用有效率59%，对老年患者亦有较好的耐受性；健择（Gemzar,吉西他滨，Gemcitabine）单药有效率18%~42%，与泰素联用有效率45%~69%，但毒性亦常相加，其治疗MBC的确切地位尚有待更多的研究予以证实。TXT/希罗达（Xeloda，卡培他滨，Capecitabine）疗效更好，是目前第一个被证实可以延长ADM耐药患者生存期的联合化疗方案［16，19，20］。

    对既往耐ADM又耐紫杉类药物的MBC，目前尚无标准的方案，可供选择的药物有希罗达、诺维本和健择。希罗达是第一个被FDA批准用于ADM和泰素治疗失败的一种口服5Fu前体药物，有效率20%~36%，其毒副作用轻，少数病人可发生腹泻（10%）和手足综合征（handfoot syndrome,HFS,16%），因此可门诊给药。NVB是半合成长春碱类新药，与紫杉类相反，其抗癌机理是通过阻滞细胞微管蛋白聚合并诱导微管解聚，使细胞有丝分裂停止于M期，单药治疗有效率20%~40%，效果与希罗达相仿。该药与微管轴突亲合力弱，因而神经毒性低，老年患者亦有较好的耐受性，故可作为MBC姑息治疗的安全用药。健择是一种核苷类似物，有效率25%，毒性很小，主要是骨髓抑制（血小板下降），生活质量好，可作为蒽环类、紫杉类及氟脲嘧啶治疗失败后首选的补救化疗药物［16］。

    3  MBC的靶向生物治疗

    乳腺癌HER2基因扩增及其编码蛋白（p185HER2）过度表达者约占20%~30%［21］。这类乳腺癌浸润性强，有早期复发转移倾向，并对CMF方案和TAM耐药，无论有无淋巴结转移均预示预后不良。1998年，由美国基因技术公司生产的，针对HER2/neu的人鼠嵌合单克隆抗体（monoclonal antibody,McAb）赫赛汀（Herceptin,曲妥珠单抗，Trastuzamab）问世，使HER2成为至今可以进行针对性治疗的第一个靶基因［1］。赫赛汀与HER2有很好的亲和力和特异性，能特异性结合HER2蛋白而抑制肿瘤细胞从G1期向S期和S期向G2期转化，使肿瘤增殖活性降低；并能有效产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，只抑制HER2高表达细胞生长，而对正常表达细胞无影响；还可提高HER2高表达细胞对肿瘤坏死因子及ADM、泰素等药物的敏感性，体外试验表明，其与泰素有协同作用，2000年已经美国FDA通过，开始用于HER2过表达MBC的治疗［21］。初步临床试验显示，赫赛汀靶向治疗与化疗联合应用较单纯化疗或单纯靶向治疗疗效好，赫赛汀单药有效率仅11%~17%［1］，而赫赛汀与泰素联用有效率30%~60%，与NVB联用疗效更好，有效率达75%~84%，对蒽环类无效者仍有38%的有效率，且心脏毒性未见明显增加［21，22］。赫赛汀的主要副反应有轻微寒战发热和心脏毒性，心脏毒性多见于与ADM合用时，发生率26%~28%，经治疗均可改善，不防碍其成为MBC的常规治疗［1］。亦有人指出，尽管目前尚无证据显示赫赛汀具有内在的心脏毒性，但一般不推荐其与ADM或CTX联用［21］。此外，在尚无肯定结论之前，亦暂不建议在临床试验范围之外常规使用赫赛汀［10］。

    4  MBC的放射治疗

    放疗可使转移瘤退缩，骨膜张力降低，对骨痛的总有效率达70%~100%。核素内照射对全身多发性骨转移亦有较好止痛疗效，有效率不低于80%［1］。但核素内照射对骨外病灶无益，对骨痛不明显者不必过早应用［5］。放疗对控制脑转移有良好效果，故有症状的脑转移应即给予高剂量的地塞米松（12~16mg/d）降低脑水肿后行全颅照射，有效率60%。对于孤立性脑转移，三维立体定向适形放疗效果虽不如手术治疗，但对于不能耐受手术者仍不失为一种较佳的选择。一般情况好的多灶性肺转移和肝转移，放疗亦是有效的局部治疗手段，但肺和肝组织对射线的耐受性均较差，要求放射野能小就小，照射剂量亦不宜过高，故采用放疗的机会不多，近年兴起的三维立体定向适形放疗可望较好地解决此一难题［1］。

    5  MBC的手术治疗

    虽然适合手术治疗的MBC相当有限，但病例选择得当又能耐受手术者，手术治疗仍可改善生活质量和延长生存期。尽管大多数肺转移患者已有全身播散，只能作解救性全身治疗而不适合手术，但单发或局限于一侧肺的转移灶，亦可筛选适合病例行手术治疗。孤立性肺转移行楔形切除，其平均生存期优于药物治疗（55个月 VS 33个月）。孤立性脑转移手术切除后再行放疗效果更好，可使其复发率从85%减至21%；生存期亦从11.5个月增至21个月，比三维立体适形放疗（9个月）还要长；1年、2年、3年和5年生存率分别为53%、25.7%、18.6%、和7%。肝转移的手术治疗尚有争议，一般仅适用于病灶能得到良好控制的孤立性结节，术后5年生存率仍可达60%，但有此机会者很少。骨转移手术治疗仅用于防治病理性骨折或截瘫等骨转移并发症，而对转移病灶本身并无益。脊髓压迫症虽可采用放疗，但椎体不稳定或骨质破坏超过其直径50%时仍需手术治疗，以防止病理性骨折。骨转移一旦发生骨折，常规治疗往往无效，亦需手术治疗，以改善生活质量［1］。胸膜转移恶性胸膜渗出（malignant pleural effusion,MPE）行胸腔闭式引流，可使1/3以上广泛MPE患者得到有效控制，但多数仍需经引流管注入博莱霉素、四环素、滑石粉或非活性小棒状杆菌等药物，以促进胸膜粘连控制MPE复发［5］。由于内分泌药物的广泛应用，除OA外，其它内分泌腺的手术去势已罕见使用［8］。

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