乳腺原发性恶性淋巴瘤的诊治现状
【摘要】 乳腺原发性恶性淋巴瘤是一种少见的结外淋巴瘤，发病率低，病因不明，好发于50～60岁女性。临床表现多为单侧乳房无痛性肿块，根据肿瘤细胞的形态和分布形式以及免疫组织化学对其进行组织学分型。近年来认识到绝大多数乳腺原发性恶性淋巴瘤将出现全身扩散，故大多采用手术切除病灶、化疗和放疗相结合的综合措施进行治疗。该病预后较乳腺癌差，组织学类型和临床分期是预后差的主要因素。
【关键词】 乳腺 淋巴瘤
乳腺淋巴瘤较少见，可以是原发性或继发性恶性淋巴瘤，属全身性病变的一部分，对乳腺原发性恶性淋巴瘤（primary breast lymphoma，PBL） 报道较少，对其临床特征、诊断方法、治疗方式以及预后予以综述。
1 发病率
乳腺恶性肿瘤中绝大多数为乳腺癌，乳腺间叶组织起源的恶性肿瘤少见，仅占1.12%～3.00%，其中乳腺恶性淋巴瘤十分少见， PBL占所有乳腺恶性肿瘤的0.04%～0.53%，占乳腺肉瘤的10%，占结外恶性淋巴瘤的2.2%。PBL按其细胞来源分Ｂ细胞型和Ｔ细胞型两类。Ｂ细胞型乳腺恶性淋巴瘤，多属非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma, NHL），它又可分为弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma， DLBCL）和黏膜相关淋巴组织型边缘区Ｂ细胞淋巴瘤（extranodal marginal zone B cell lymphoma， MALT）两种类型， PBL以NHL为主，占所有非霍奇金淋巴瘤的0.7%。Ｔ细胞型乳腺恶性淋巴瘤更罕见。
2 发病年龄与性别
乳腺原发性NHL好发年龄为50～60岁，最小者仅为16岁，最大者78岁。国外资料报道平均年龄为45岁，国内报道平均年龄38.8岁，较欧美国家发病年龄偏低，而亚洲的日本报道乳腺NHL的平均年龄为37岁。该瘤患者几乎全为女性，男性罕见，但也有报道。
3 病因
目前病因不明。可能与雌、孕激素作用于淋巴细胞或作用于乳腺组织内小静脉上的特异性受体，导致功能性淋巴细胞聚集，乳腺导管树与外界相通，病原微生物侵入导致慢性非特异性炎，以及机体过度免疫反应等多种因素综合作用有关。
4 病理
PBL由乳腺内小血管旁的未分化间叶细胞衍生而来，乳腺小叶间有淋巴小结存在，小叶内有淋巴细胞浸润，PBL在此基础上发生。也有人认为来源于血管外皮幼稚的未分化的间叶细胞［１，２］。
4.1 大体标本 肿瘤与周围组织分界不清，呈结节状，质地坚实，可有包膜，切面灰白鱼肉状，可与胸大肌粘连。
4.2 光镜检查 PBL不同细胞来源的组织学特点不同，乳腺Ｔ细胞型恶性淋巴瘤的组织学特点是瘤细胞呈片状及条索状排列，常沿血管分布，有明显嗜血管现象，瘤细胞胞质少，部分胞质透亮，核大深染有异形，部分核扭曲，染色质细，见大片坏死，无淋巴上皮病变。瘤细胞免疫表型CD45、CD45RO、CD3、CD43均为阳性，而CD20和CD74阴性。乳腺Ｂ细胞型恶性淋巴瘤瘤细胞较单一，大小较一致，呈弥漫分布;细胞核多呈圆形、卵圆形;染色质粗，彩点状，分布不均匀;核膜及核仁尚清晰，其多形性不如Ｔ细胞型恶性淋巴瘤明显。瘤细胞免疫表型CD45、CD45RO、CD3和CD43阳性，CD20和CD74阴性。乳腺原发性NHL与继发性NHL两者病理改变相似，在形态上难以区别，主要结合临床上既往有无NHL的病史区分 。组织学分型除瘤细胞的形态和分布形式外，主要依赖免疫组化标记［３，4］。
5 临床表现
PBL的临床表现为乳房无痛性肿块，多数患者单侧乳腺受累，双侧受累者少见，且右侧多于左侧，以乳腺外上象限者居多。肿块呈结节状，为孤立性或多发性，生长较快， 多数肿块周边界限尚清，与皮肤无粘连，可活动，无橘皮样改变，不伴有乳头凹陷或溢液，偶有局部皮温增高、疼痛。肿块上方皮肤常呈青紫色为其特征性表现。肿块破溃时，可呈菜花状或出现溃疡及脓性分泌物。可有同侧腋窝淋巴结肿大。体格检查可发现乳房肿块呈结节状或分叶状，质地硬，肿块巨大时可占据整个乳房［５］。乳腺Ｂ细胞NHL与Ｔ细胞NHL的临床表现相似，但Ｔ细胞NHL肿块生长更快，病程更短，一般发病至就诊时间为1～12个月，平均6个月。
6 辅助检查
乳腺X钼靶摄片显示边界光滑、中等密度的结节状或斑片状增密影，无瘤体钙化及周边毛刺征，与早期乳腺癌鉴别困难［６］。乳腺细针穿刺涂片常提示异形的恶性肿瘤细胞［7，８］。乳腺超声检查可见肿瘤面积较大，形状不规则，呈结节状，肿瘤弥漫时，可呈全乳弥漫低回声，中间可见强回声光点［９］。螺旋CT是提供鉴别诊断的一种方法［10］。冷冻病理检查诊断PBL相当困难，主要是对其细胞学形态特征认识不足，确诊仍以术后病理为主［１１，１２］。
7 鉴别诊断
该病以乳房肿块为特征，而无其它部位病灶，与某些类型的乳腺癌，如乳腺髓样癌、浸润性小叶癌在临床上难以鉴别，除形态学上的差别外，免疫组织化学染色起关键作用。乳腺髓样癌免疫表型为CK阳性、CEA阳性、EMA阳性；浸润性小叶癌免疫表型为CK阳性、CEA阳性、EMA阳性［１３，１4］ ，以上特点可供鉴别。
8 诊断标准与分期
临床上常采用Wiseman和Liao的诊断标准［１５］: 1）乳腺肿块的病理（细胞学）证实为恶性淋巴瘤浸润；2）无同时存在广泛播散；3）既往无其它部位淋巴瘤史；4）乳腺是首发部位，同时或随后可有同侧腋窝淋巴结累及。然而当累及的淋巴结大而乳腺肿块小或肿块位于腋尾时，应考虑为淋巴结起源的恶性淋巴瘤；5）所有病例的胸部、腹部B超或CT正常，骨髓穿刺结果正常。符合上述条件者即可诊断PBL。
分期采用Arbor标准［１6］：1期局限于乳腺; 2期局限于乳腺及同侧腋窝淋巴结; 3期包括乳腺及横膈两侧淋巴结; 4期乳腺及淋巴结外与淋巴结相关或非相关的组织中均有肿瘤存在。
9
过去认为采用根治术加放疗是治疗PBL的最好方法［17］。近来认识到绝大多数PBL将出现全身扩散［18］，故大多采用手术切除病灶、化疗和放疗相结合的综合治疗措施［19］。
手术在综合治疗中具有重要作用。由于术前仅凭临床表现和针吸细胞学难以确诊，有时冷冻切片也不能确诊，故需手术切除肿块行石腊切片及免疫组化检查，以获确诊。此外手术时患者已有肿瘤全身扩散，手术切除肿瘤可降低肿瘤负荷，为其他治疗创造有利条件。手术术式可采用单纯乳腺肿块切除、乳腺单纯切除或改良的乳腺癌简化根治术。更大范围的手术不提倡，因为乳腺根治术与单纯肿块切除对其生存率无明显影响，且乳腺根治术对患者的损伤大，甚至会使相继进行的放化疗延迟，对预后不利。如在肿瘤切除前获得组织学诊断或针刺抽吸细胞学诊断，宜先行化疗，然后对局限于单侧乳腺者可行单纯乳腺肿块切除术或乳腺单纯切除术，术后及时化疗或放疗；同侧腋窝淋巴结肿大者宜同时行腋窝淋巴结清除术；双侧乳房受累或有远处转移，应以全身化疗为主，辅以手术或放疗。
化疗多为CHOP方案，疗程6～8周期［２0，２1］，以改良根治术加局部放疗加化疗疗效好。美国西南肿瘤组报道，在 IE期（Arbor分期）患者以3周期CHOP化疗加侵犯野放疗，疗效优于单纯8周期CHOP化疗。10 预后
报道乳腺原发恶性淋巴瘤较乳腺癌的预后差［２2］，影响预后的因素有组织学类型和临床分期，分化好的小裂细胞型较分化差的大裂细胞型预后好［２3，２4］，没有远隔器官转移的ⅠE期较有远隔器官转移ⅡE期预后好。朱元喜等［２5］对20例PBL患者进行随访分析，1、3和5年总生存率分别为68.75％、31.25％和12.5％ ；乳房切除或根治术对PBL预后无意义，甚至可能有害无益，化疗及放疗对其预后有利［２6－28］，尤其是巩固化疗对改善PBL预后非常有益。但以上多为Ｂ细胞NHL，而乳腺Ｔ细胞NHL则预后较差，患者常于术后短期内死亡。
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