胃肠转流术治疗2型糖尿病研究进展
【摘要】 目前2型糖尿病以内科为主，外科治疗主要是针对其并发症。近年来国外研究发现胃肠转流术可以长期稳定地缓解2型糖尿病，并能减少糖尿病并发症。其确切机制不详，可能与胃肠激素的变化，手术直接作用有关。
【关键词】 2型糖尿病·胃肠转流术·机制
糖尿病是常见病，其中90%以上是2型糖尿病。目前以内科治疗为主，包括饮食控制、运动与生活方式干预、口服各种降糖药物及注射胰岛素，但效果不理想，易致生活质量下降。胰腺移植和胰岛细胞移植的方法因移植排异、免疫抑制剂的副作用及手术并发症等诸多因素制约了其临床应用及效果。胚胎干细胞和胰腺干细胞，又分别受到伦争论及取材不便的影响［1］。近年来国外研究发现一些减肥手术可以治疗2型糖尿病，减少糖尿病各并发症，为2型糖尿病的外科治疗开辟了新的途径。本文就其中胃肠转流（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）术治疗2型糖尿病的研究近况作一综述。
1 RYGB术治疗2型糖尿病的发现
人们在手术治疗病态肥胖症时，偶然发现合并2型糖尿病的患者接受减肥手术后，体质量显著减轻的同时血糖也很快恢复了正常，且不再需采取任何降糖措施维持。减肥手术中RYGB能较好地平衡手术风险与收益，被美国医生广泛用于治疗病态肥胖症患者［2］。现RYGB已被认为是治疗肥胖症合并2型糖尿病患者的金标准［3］，而传统的观点认为糖尿病是一个不断进展、不能治愈的过程［4］。RYGB术后6 ｄ血糖开始改善并持续12个月［5］，血糖恢复正常的长期疗效由术后的83%渐至97%［6］。Cummings等［4］回顾性分析了报道的3 568例接受RYGB术的病态肥胖症者，其中并发2型糖尿病的患者糖尿病的完全缓解率在82%~98%之间，糖耐量减低者的完全缓解率为100%。令人惊奇的是，长期调查表明RYGB手术不仅能控制2型糖尿患者的血糖，还能阻止肥胖症和糖耐量受损患者进展为2型糖尿病［4］，并降低2型糖尿病患者的并发症率和病死率。McDonald 等长期随访接受RYGB患者（手术组，平均随访时间9年）和未接受RYGB（对照组，平均随访时间6.2年）患者，发现手术组年死亡率仅为1%，对照组为4.5%（P<0.0001），并发症率手术组较非手术组减少了75%［7］。众多研究结果显示，RYGB能明显改善合并2型糖尿病的肥胖症患者的血糖和糖耐量，相当多的患者术后不需要药物降糖并能长期保持正常血糖［6，8，9］。
非肥胖2型糖尿病与肥胖相关2型糖尿病本质是同一种病［10］。Rubino等［１0］的动物实验研究对探索手术治疗非肥胖症相关的2型糖尿病意义重大。他们将10~12周龄的正常体质量的GK鼠（广泛用于2型糖尿病研究的动物模型）的十二指肠起始部切断，胃窦空肠作Roux-en-Y吻合的手术（与RYGB类似，但不切除胃），使食物直接从胃进入空肠，术后3周空腹血糖由（159±7） mg/ml下降至（96.3±0.1） mg/ml，P<0.01，口服葡萄糖耐量试验血糖浓度曲线面积减少了40%（P<0.001）。相同条件下，作对照的假手术组却无此变化。并且手术组对2型糖尿病的控制效果远优于饮食控制组与药物（罗格列酮）控制组，提示转流手术对非肥胖2型糖尿病有良好的控制作用。初步研究表明，手术对非肥胖2型糖尿病患者同样有效［2］。
2 RYGB的手术方式
切断胃大部远端，距屈氏韧带30~50 cm远端切断空肠，远端与残胃吻合，近端与距胃-空肠吻合口以远50~150 cm处与空肠做端侧吻合。这一术式是Masom于1969年对胃转流术的改良，可以减轻体重50%，疗效持续14年［11］。并发症发生率如吻合口漏、腹内疝、深静脉栓塞约10%，手术死亡率约1%。近来腹腔镜下胃转流术（laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass，LRYGB）开展广泛，此术式损伤小，恢复快，围手术期的并发症率低，已逐渐取代了传统的开放手术，成为最主要的手术方式［4］。
3 手术适应证
目前暂无具体的、得到广泛认可的手术适应证标准。Kral［12］认为手术适应于肥胖患者BMI>35 kg/m2合并2型糖尿病；Schauer等［6］ 认为2型糖尿病患者无严重并发症，病程<5年，进行早期干预是明智的。肥胖患者合并2型糖尿病越早手术治疗，血糖恢复正常可能性越大，而病程长的疗效差，这可能与β细胞功能能否完全恢复有关［13］。
4 机制探讨
RYGB术治疗2型糖尿病的确切机制未完全明了，可能与以下机制有关。
4.1 术后胃肠激素的变化
RYGB术后体内胃肠激素，如抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide, GIP）、胰高血糖样肽（glucagon-like peptide 1, GLP-1）、Ghrelin 、 肽YY（peptide YY， PYY）、瘦素（leptin）、脂连素（adiponectin）和胰岛素样生长因子-1（insulin growth factor-1,IGF-1）等，发生一系列变化。
4.1.1 GIP与GLP-1 RYGB术后食物不再经过十二指肠和上段空肠，未充分消化的食糜过早到达末段回肠。肠道在食物特别是碳水化合物的刺激下通过释放内分泌递质来促使胰岛素释放，且葡萄糖经肠道摄入可以引起比静脉注射更高的β细胞分泌胰岛素反应，这种胃肠激素与胰岛素分泌之间的关系称“肠－胰岛轴（enteroinsular axis）”。Pories等［１1］推测２型糖尿病是由于在近段小肠过多的产生了某种激素，它不是直接刺激胰岛素产生，而是拮抗胰岛素的活性，导致胰岛素抵抗，糖耐量下降，血糖升高，手术可能避免了食物引起的某种拮抗胰岛素激素对分泌部位的刺激。Rubino等［１0］设想在肠道中可能同时存在产生肠促胰岛素（incretin）与抗-肠促胰岛素（anti-incretin）的部位，后者主要分布在十二指肠与空肠，能对抗胰岛素活性形成胰岛素抵抗。术后抗-肠促胰岛素的下降，会解除对胰岛素的抵抗。已鉴定出了肠促胰岛素有GIP与GLP-1两种。
GIP由十二指肠和上段空肠的肠上皮K细胞分泌。当血糖≥6 mmol/L时，GIP刺激胰岛素的合成与分泌。2型糖尿病中由于存在肠－胰岛轴的异常活化，使GIP水平增高，产生过多的胰岛素，形成胰岛素抵抗。RYGB术后GIP水平明显下降可以提高胰岛素敏感性［14］。术后GIP浓度的下降可能是十二指肠和空肠不再受到食物刺激所致。但GIP明显下降只发生在2型糖尿病患者中，而在非2型糖尿病患者则无变化［15］。在2型糖尿患者中使用外源性GIP刺激胰岛素的合成与分泌也作用不大［16］，其原因尚不清楚。
GLP-1由末段回肠L细胞分泌，能促糖原合成及脂肪分解，抑制胃的排空，抑制胰高血糖素分泌，增加胰岛素的基因表达和胰岛素前体的合成，促进β细胞增生与抑制其凋亡。另外GLP-1还有降低食欲的作用，人体注射GLP-1可引起摄食减少［3］。目前认为GLP-1是肠-胰岛轴中控制2型糖尿病最核心的介导因子［4］。术后GLP-1水平升高可能是未完全消化的食物直接到达回肠刺激L细胞分泌所致［12］。这种变化有助于降低糖尿病患者的血糖，改善β细胞功能［1］。现已有使用基因合成的GLP-1来治疗2型糖尿病的报道［16］。但Clements等［17］报道RYGB术后GLP-1水平的升高不明显。
4.1.2 Ghrelin 与PYY Ghrelin是目前惟一已知的餐前胃产生的促进食欲的激素，通过增加下丘脑神经肽Y（neuropeptide, NPY）的表达，产生定时的饥饿感和进食欲望。还能直接拮抗胰岛素介导的细胞内糖代谢的信号机制，减少外周糖的利用，具有某种意义上的anti-incretin作用［18］。术后Ghrelin水平显著降低，可能与“过度抑制”有关［4］。Ghrelin分泌减少可以降低食欲，改善糖代谢。极低热卡饮食或饥饿疗法可缓解2型糖尿病［４，８］。
PYY由回肠末段L细胞（与GLP-1同源）餐后释放，作用于下丘脑弓状核抑制NPY的释放，产生饱胀感，抑制胃的排空及胃肠蠕动。术后PYY水平上升，可能与术后未消化的食物刺激远端回肠使其分泌增多有关。
RYGB术后，餐后PYY、GLP-1升高和Ghrelin显著降低可引起食欲减退，进食减少。这与观察到的术后患者均有不同程度的食欲减退相符［１8］。食欲和体质量减少有助于增加胰岛素敏感性，降低血糖，从而缓解2型糖尿病［4，19］。
4.1.3 瘦素与脂连素 脂肪组织通过释放脂肪细胞因子参与调节葡萄糖与胰岛素的代谢。脂肪细胞因子包括瘦素，脂连素与抵抗素。已证实胰岛β细胞上有瘦素受体。正常状态下，脂肪的堆积引起瘦素分泌的增加，抑制了胰岛素的分泌，减少脂肪的同化作用，从而减少脂肪的储存。病理状态下，由于某种原因，瘦素受体的敏感性下降，对胰岛素分泌抑制减轻，使正常的脂肪-胰岛轴的反馈机制被破坏，随之出现高胰岛素血症。瘦素水平的升高与脂连素水平的降低可以加剧胰岛素抵抗［２0］。2型糖尿病患者术后早期血糖的快速降低及胰岛素抵抗的快速减退可能是术后进食的急剧减少以及肠-胰岛轴分泌激素的改变所致，长期持续的效果则可能与脂肪组织减少和脂肪-胰岛轴中脂肪因子水平的变化有关。术后瘦素水平降低与脂连素水平升高可能参与维持血糖的长期正常和增加胰岛素敏感性，达到长期缓解2型糖尿病的目的。
4.1.4 IGF-1 IGF-1能降低血糖特别是糖尿患者血糖。2型糖尿病患者中IGF-1水平较低。术后IGF-1的明显升高仅见于2型糖尿病患者，在非2型糖尿患者中无变化。可以推测IGF-1在手术机制中发挥着重大作用［1］。其他肠道激素如胆囊收缩素（CCK）、5羟色胺（5-HT）、血管活性肠肽、促胰素和促胃液素等的研究表明未发现术后有显著改变［4］。
4.2 手术直接作用 肥胖引起IR的机制主要与脂肪细胞来源的炎性因子和炎症信号传导通路的激活有关［２1］。Polyzogopoulou等［１1］认为胰岛素抵抗（insulin resistance， IR）和丧失葡萄糖依赖的急性胰岛素反应（acute insulin response， AIR）是2型糖尿病的两个主要和早期的病变特征。他的研究显示RYGB术后不仅体重下降，而且静脉注射葡萄糖耐量试验平均胰岛素浓度从术前的（24±22.7） pmol/L增加到术后3个月的（209±43.4） pmol/L和12个月的（248±33.1） pmol/L（P<0.001），推测手术恢复了β细胞的正常急性胰岛素反应，机制可能是RYGB后减少了脂肪来源的炎性因子，抑制了炎症信号传导通路的激活。
有人认为2型糖尿病的高血糖是由于十二指肠、上段空肠在食物刺激下产生了促炎性因子，特别是TNF、IL-1、IL-6和leptin，引起下丘脑-垂体-肾上腺轴产生促肾上腺皮质激素（ACTH），使ACTH水平升高所致；而RYGB术因食物转流，解除了促炎性因子对丘脑-垂体-肾上腺轴的刺激，使皮质激素水平下降，故术后血糖渐正常［9］。目前研究已观察到术后leptin、IL-6和TNF水平的显著下降［22］。
食物经过十二指肠与空肠时，通过一系列复杂的信号应答机制调节胰岛素的分泌。2型糖尿病患者由于十二指肠和空肠的胰岛素新应答机制出现异常，长期过度的高卡饮食又加剧恶化，最终导致糖尿病的异常信号和胰岛素抵抗。而术后由于食物转流，避免了继续刺激产生异常信号应答，从而改善糖耐量和血糖，消除胰岛素抵抗。且RYGB术后患者进食高蛋白，低碳水化合物可能影响肠-胰岛轴的分泌，对术后患者血糖改善有一定的作用［１０］。
4.3 体重减轻 体重减轻对糖尿病患者特别是伴肥胖症者血糖控制有重要作用。由于术后有显著的体重减轻，可以引起肌肉内胰岛素受体表达增加和脂连素水平升高，从而降低高血糖对β细胞的糖毒性与脂毒性，改善β细胞功能［4］。因而人们猜想糖尿病的控制是体重减轻后的继发作用。然而血糖和胰岛素受体水平恢复正常往往在术后数日内出现，远早于体重明显减轻的出现［６，８，１1］。Ｒubino等［10］的实验也证实手术控制糖尿病的机制与体重改变并无关系。
5 结语
RYGB在2型糖尿病的效果上是令人惊奇的，但其确切机制有待于进一步研究。该机制的阐明，将有助于掌握手术适应证，提高手术效果，也为寻找一种达到或接近手术治疗效果的非手术方法开辟了新的思路。
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