龙血散治疗进展期胃癌的临床研究

         作者：张翠玲 顾奎兴 黄新恩 

【摘要】  目的：通过对龙血散+多种化疗方案（结合组）与单纯化疗方案（对照组）进行对照研究，观察两组在患者一般情况改善、化疗的毒副反应和免疫力改变等方面的差异。方法：对38例进展期胃癌患者随机分成结合组和对照组，采用了多种化疗方案，观察两组化疗前后多种指标的变化。结果：38例患者分别采用龙血散+化疗方案（15例）与单纯化疗方案（23例）进行对照观察，发现结合组在患者的一般情况、症状改善、生存质量、血象、肝肾功能、免疫功能、化疗的近期疗效等方面均优于对照组，结合组与对照组相比其中食欲不振、恶心、腹泻和腹胀等症状的改善；化疗血液学毒性中的血小板降低；化疗非血液学毒性中的发热的发生率，免疫功能中CD4/CD8比值的提升率都有显著差异。结论：在进展期胃癌中化疗的同时服用龙血散有减低化疗药物毒性和提高患者免疫力的作用。

【关键词】  进展期胃癌 龙血散 减毒增效免疫功能

    　　进展期胃癌已经是一种全身性疾病，单纯手术治疗很难治愈[1～3]。为提高患者的预后，术后早期开始辅助化疗是必要的，以根除微小转移灶和亚临床转移灶。患者因伴有不同程度免疫功能低下，再加上手术创伤及术后辅助化学治疗，使患者的免疫功能进一步降低[4]。中医药在改善病人生存质量、减轻痛苦、提高缓解率、延长存活期等方面的疗效较为肯定[5]。龙血散为江苏省名中医顾奎兴的经验方（基本方由参三七粉、血蝎粉、制大黄、法半夏、海螵蛸粉等组成，由江苏省肿瘤提供）。根据中医“六腑以通为用”的理论，龙血散能顺气涤痰、通瘀化积、清理胃肠道痰瘀积聚及其毒素，纠正脏腑功能失调，重建机体阴阳平衡，以达到减轻症状，治疗肿瘤之目的[6]。为研究龙血散改善进展期胃癌术后化疗患者症状及提高等作用，对38例患者分别采用龙血散+化疗方案（15例）与单纯化疗方案（23例）进行对照观察研究，现将初步的研究报告如下。

    1  研究目的

    　　通过临床观察两种治疗方法：单纯化疗（对照组）和化疗结合龙血散组（结合组）对进展期胃癌患者的一般情况、症状改善、生存质量、血象、肝肾功能、免疫功能、化疗的近期疗效等指标进行系统观察，进一步验证龙血散治疗进展期胃癌的疗效和其减毒增效作用。

    2  研究方法

    2.1  病例来源及选择标准

    2.1.1  病例来源  2005年4月至11月就治于江苏省肿瘤医院内科的进展期胃癌患者。

    2.1.2  诊断标准  参照《常见恶性肿瘤诊断规范·胃癌分册》[7]。

    2.1.3  分期标准  按TNM分期标准（UICC，1997）[8]。

    2.1.4  病例选择标准

    2.1.4.1  纳入标准  ①符合胃癌诊断标准；②治疗前均行胸部平片和/或胸部CT、MRI、腹部B超以及全身

    骨扫描等检查，经内镜及活检病理明确诊断的Ⅲ期和Ⅳ期胃癌患者；③年龄在20～75岁之间；④白细胞计数均＞4.0×109/L，血小板数均＞100×109/L，肝肾功能正常，心功能正常；⑤预期生存3个月以上；⑥卡氏（Karnofsky）评分≥70分。

    2.1.4.2  排除标准  ①合并严重的心脑血管疾病、肝肾功能异常、合并严重的造血系统等原发性疾病，以及精神病患者；②正在服用其他中药抗癌制剂或免疫调节药物的患者；③不符合纳入标准，未按规定使用，无法判断疗效或资料不全的病例；④病情危重不能接受化疗，只能对症处理者；⑤观察前两个月内曾接受过龙血散治疗者；⑥对中药过敏者。

    2.2  病例分组方法  所选的38例病例随机分为对照组和结合组。

    2.3  病例一般情况分析

    2.3.1  年龄与性别分布  两组的年龄在60～70岁之间的较多共15例占39.5%；在两组中男性均较多共26例占68.4%（26/38）。

    2.3.2  带瘤情况  结合组和对照组中，手术的患者均占多数，分别为8例和10例，占所有患者的47.4%（18/38）。未手术的患者占全体的39.5%（9/38），这部分患者多是晚期患者且存在转移（肝转移和骨转移较多）无法切除原发灶，带瘤的具体情况见表1。　表1  两组带瘤情况

    2.3.3  病理类型  结合组和对照组的组织病理类型中低分化腺癌最多，分别为8例和14例，共占57.9%（22/38），在所有患者中腺癌共36例占94.7%（36/38），具体情况见表2。表2       两组病理类型情况对照表

    2.3.4  生存质量（Karnofsky）评分情况

    　　结合组和对照组的生存质量主要用卡式（Karnofsky）评分来反映，两组中80分至90分的占多数，分别为9例和16例共占65.8 %(25/28)，80分以下占21.1%（8/38），90分以上的占13.2%（5/38）。

    2.4  治疗方法

    2.4.1  对照组  对照组采用以下6种化疗方案。

    　　①澳沙利铂130mg/m2加入5%葡萄糖液500ml中静脉滴注维持2h，第1天（或顺铂25mg/m2静滴，第1～3天）；亚叶酸钙（CF）200mg加入生理盐水250ml中静滴1h，第1～5天；5-氟尿嘧啶 （5-Fu）500mg/m2加入5%葡萄糖液500ml中静滴4h，第1～5天。化疗前15min给予格拉斯琼3mg静脉推注。化疗期间禁冷食或接触冷凉物体，每21天为一治疗周期。②奥沙利铂130mg/m2加入5%葡萄糖液500ml中静脉滴注（静滴）维持2h，第1天。替加氟1.0静滴2h，第1～5天；羟基喜树碱10mg静滴2h，第1～5天。每次化疗30min给予盐酸格拉斯琼3mg静滴，28天为1周期。③表阿霉素（法码新）50mg/m2静脉注射，奥沙利铂85mg/m2静脉滴注2h，第1天；甲酰四氢叶酸200mg/m2静脉滴注2小时，第1天；5-FU 500mg/m2持续静脉泵入22h，第1～3天。28天为一治疗周期。④羟基喜树碱10mg静滴，第1～5天给药；四氢叶酸钙200mg静滴，第1～5天给药；5-Fu0.75g静滴，第1～5天给药，28天为一治疗周期。⑤盖诺（NVB）25mg/m2静脉推滴，第1、第5天；CF100mg加入生理盐水250ml中静滴1h，第1～5天；5-Fu500mg/m2加入5%葡萄糖液500ml中静滴4h，第1～5天。28天为一治疗周期。⑥紫杉醇80mg/m2静滴，第2、第5天（或多西他塞100mg，静滴，dl，d8）；CF100mg加入生理盐水250ml中静滴1h，第1～5天；5-Fu500mg/m2加入5%葡萄糖液500ml中静滴4h，第1～5天。28天为一治疗周期。

    　　在化疗过程中，特别是用药后1h内严密观察患者

    血压、心率、脉搏、呼吸等生命体征及皮肤粘膜变化，发现异常及时处理。以上方案均至少完成2个周期后评价疗效。对化疗后白细胞降至＜3.0×109/L者，常规给予G-CSF治疗。

    2.4.2  结合组（化疗+龙血散）  结合组的化疗方案与对照组相同，中药龙血散的用法如下：每日2次调服，与化疗同步给药，连续2周期不间断服药。

    2.5  疗效判定的方法及标准

    2.5.1  每周期化疗前后做血常规、尿常规、肝肾功能及心电图检查。化疗后每3至5天复查血常规。首次化疗前及每周期化疗结束2周后，做胸片或胸部CT及腹部B超、全身骨扫描等检查，完成2周期后判定疗效。

    2.5.2  疗效判断  根据1981年WHO实体瘤客观疗效标准[9]，分为完全缓解（complete response,CR）、部分缓解（partial response,PR）、稳定（no change,NC）和进展（progressive disease,PD）。有效缓解率（RR）以CR+PR，总受益率以（CR+PR+SD）/总例数计算。

    2.6  不良反应判定的方法及标准  不良反应按照WHO抗癌药物毒性反应分为Ⅰ～Ⅳ度[10]。

    2.7  统计学处理  数据处理采用SPSS 11.5统计软件处理，计量资料采用t检验，计数资料采用x2检验。

    3  研究结果

    3.1  主要症状前后的变化  两组治疗前全身乏力、食欲不振、恶心、腹泻和腹胀等症状差异无统计学意义。结合组化疗后以上症状均有所改善，结合组与对照组比食欲不振、恶心、腹泻和腹胀差异有统计学意义（P＜0.05），具体情况见表3。表3  两组主要症状治疗前后对照表注：*与对照组治疗后相比，P＜0.05。

    3.2  治疗前后生存质量的变化

    　　治疗前后生存质量以卡式评分来判定，卡式评分变化的判断标准：卡式评分提高10分以上（包括10分）算提高，波动在10分之内算稳定，下降10分以上（包括10分）算下降。对比两组患者治疗前后卡式评分的变化，结合组和对照组中，卡式评分提高和稳定所占的比率分别为86.7%（13/15）以及82.6%（19/23），结合组略高于对照组，但没有统计学意义（P＞0.05）。

    3.3  化疗完成情况

    　　结合组和对照组合计38例患者，35例完成至少2周期的治疗，其中结合组1例和对照组的2例未完成，结合组和对照组的完成率分别是为93.3%（14/15）和91.3%（21/23）。

    3.4  近期疗效

    　　结合组和对照组总共38例患者，35例可以评价疗效，结合组的15例中14例可评价疗效，其中CR 0例，PR 3例，NC 10例，PD 1例。对照组23例中21例可评价疗效，其中CR 0例，PR 4例，NC 17例，PD2例。结合组和对照组的有效缓解率分别为21.4%（3/14）和19.0%（4/21），两组无显著差异；结合组和对照组的总受益率分别为92.9%（13/14）和90.1%（19/21），结合组略优于对照组，但两组无显著差异P＞0.05，具体见表4。表4  两组近期疗效比较

    3.5  对化疗毒副反应的影响

    3.5.1  对化疗的血液学毒副反应的影响  结合组和对照组在化疗中的血液学毒副作用主要是白细胞下降、血红蛋白下降和血小板下降，具体见表5。血液学毒副反应按照WHO按癌药物毒性反应分为Ⅰ～Ⅳ度。结合组的15例患者可以评价化疗的毒副反应，其血红蛋白下降、白细胞下降和血小板下降发生率分别为73.3%、73.3%和13.3%。对照组中23例患者可以评价化疗的毒副反应，其血红蛋白下降、白细胞下降和血小板下降发生率分别为78.3%、73.9%和43.8%。结合组的血小板下降明显好于对照组，两组的血小板下降有显著差异，P＜0.05。表5  两组的化疗血液学毒性比较注：*与对照组相比，P＜0.05。

    3.5.2  对化疗的非血液学毒副反应的影响  化疗中非血液学毒副作用主要表现为脱发、肌肉关节痛、周围神经炎、恶心呕吐、腹泻便秘、口腔炎、肝、肾、心功能不全、发热和过敏反应等。两组在化疗中的非血液学毒副作用具体见表6，毒副反应按照WHO抗癌药物毒性反应分为Ⅰ～Ⅳ度。所有的38例患者均可评价化疗中非血液学毒副作用。在以上非血液学毒副作用中两组差别较大的有肝功能损害发生率，结合组和对照组分别为13.3%和26.1%；心功能不全发生率分别为6.7%和17.4%；发热发生率分别为6.7%和34.8%；皮肤过敏反应发生率，结合组中没有发生，对照组的发生率为8.7%。结合组的以上不良反应发生率均低于对照组。其中发热发生率在两组间有显著差异（P＜0.05）。其余不良反应差异没有统计学意义。表6     两组的非血液学毒副作用比较

    3.6  治疗前后T细胞亚群变化情况  结合组9例患者在治疗前后均测定了T细胞亚群（CD3、CD4、CD8和CD4/CD8），对照组5例患者测定了T细胞亚群，结合组和对照组在治疗前后的T细胞亚群变化情况具体分别见表7。表7       两组T细胞亚群测定结果比较注：△与治疗前比较P＜0.05。表7结果表明，龙血散对T细胞亚群具有一定的调节作用，尤其对CD4/CD8比值影响较大，结合组明显好于对照组，结合组治疗后比治疗前明显上升，有统计学意义（P＜0.05）；而对照组治疗后比治疗前明显下降，有统计学意义（P＜0.05）。

    4  小结

    　　胃癌的治疗目前仍以手术为主，术后辅助全身静脉化疗已广泛应用于临床，并取得较好的疗效，但大多数进展期胃癌病人由于术后体质较差，免疫功能低下，难以忍受全身化疗 。且胃癌晚期无法手术切除，体虚赢弱，又不能耐受化学药物治疗，临床上十分棘手。中医治疗胃癌注重扶正与祛邪相结合，调整机体平衡，一方面使肿瘤生长速度减慢，甚至使肿瘤缩小；另一方面使机体适应新的内在环境，减轻手术放、化疗给机体带来的损伤。

    　　本研究通过临床观察单纯化疗（对照组）和化疗结合龙血散组（结合组）对晚期术后胃癌患者的一般情况、症状改善、生存质量、血象、肝肾功能、免疫功能、化疗的近期疗效的变化，进一步验证龙血散治疗进展期胃癌的疗效和其减毒增效作用。结果显示使用龙血散的结合组在患者的一般情况、症状改善、生存质量、血象、肝肾功能、免疫功能、化疗的近期疗效等方面均优于对照组。结合组与对照组相比其中食欲不振、恶心、腹泻和腹胀；化疗血液学毒性中的血小板降低；化疗非血液学毒性中的发热的发生率；免疫功能中CD4/CD8比值的提升率都有差异，而且有统计学意义。本实验研究为理论研究的继续，但由于时间有限，患者例数较少，还有待于临床大样本前瞻性试验的进一步研究。

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