三氧化二砷、沙利度胺和地塞米松联合治疗复发性、难治性多发性骨髓瘤
作者：胡致平 林圣云 罗秀素 沈一平 沈建平 郑智茵 陈均法 叶宝东 周郁鸿 虞荣喜
【摘要】 ［目的］ 探索复发性、难治性多发性骨髓瘤（MM）的有效方法。［方法］ 经传统化疗方案和干扰素等治疗后复发、再次治疗困难或无效的MM患者共45例，给予三氧化二砷（As2O3）10mg/d，静脉滴注，第1～28天；地塞米松（DXM）40mg/d，第1～4、9～12、17～20、25～28天；沙利度胺(THL)200mg/d，第1～28天。每4周1个疗程，休息4周，连用2个疗程评价疗效。［结果］ 95.6％（43/45）患者均有效，其中37.8％（17/45）获PR，57.8％（26/45）获有效。6个月无进展生存率（PFS）和12个月PFS分别为89.3％和73.2%。大部分患者都有不同程度的水钠潴留症状，均未见明显骨髓抑制。［结论］ 三氧化二砷、沙利度胺和地塞米松联合方案是治疗复发性、难治性MM的有效并安全的方法。
【关键词】 多发性骨髓瘤 三氧化二砷 沙利度胺 地塞米松
Combination of Arsenic Trioxide, Thalidomide and Dexamethasone in Treatment for Relapsed and Refractory Multiple Myeloma
Abstract: ［Purpose］ To explore effective approach for the relapsed and refractory multiple myeloma(MM). ［Methods］ Forty-five cases who had been relapsing after or refractory to the conventional chemotherapy and interferon-α treatments were enrolled. ATD regimen was given, including arsenic trioxide(ATO) 10mg/d intravenously on days 1 to 28, Dexamethasone（DXM）40 mg/d, d1～4、9～12、17～20、25～28；thalidomide(THL) 200 mg/d，d1～28. Every 4 weeks was a cycle, and the cycle repeated every 8 weeks. The efficacy was evaluated after 2 cycles. ［Results］ There was 95.6%(43/45) cases responded, with 37.8%(17/45) partial remission(PR). Six-months’ and 12-months’ progress free survival(PFS) were 89.3% and 73.2% respectively. Severe bone marrow toxicity was not found. Hyperglycemia and edema were found in most of the patients. ［Conclusions］ ATD regimen is effective and safe for refractory and relapsed MM.
Key words: multiple myeloma; arsenic trioxide; thalidomide; dexamethasone
随着医学，多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的疗效已有了明显的提高，但MM的复发和耐药仍是患者死亡的根本原因。近年来利用针对MM不同发生发展环节的药物联合治疗MM，以期增效减毒，取得很大进展。我们利用三氧化二砷（arsenic trioxide，ATO），沙利度胺（thalidomide，Thal）和地塞米松（dexamethasone，DXM）组成ATD方案，治疗经多种其他方案治疗无效或复发的患者，取得了较好疗效。
1 材料与方法
1.1 病例资料
1999年5月～2006年5月间，经MP、M2、VAD等传统化疗方案和干扰素等治疗后复发，再次治疗困难或无效MM患者共45例。所有病例均符合我国现行诊断标准[1]。年龄47岁～82岁，中位年龄66.2岁；其中男性32例，女性13例。分类：IgG型28例，IgA型5例，IgD型2例，轻链型10例；根据Durie的分期方法，Ⅰ期6例，Ⅱ期28例，Ⅲ期11例；有B症状者14例。
1.2 治疗方法
ATO 10mg/d，静滴，d1～28；Thal 100mg 每天2次，d1～28；DXM 40mg/d，口服，d1～4，9～12，17～20，25～28。每4周1个疗程，休息4周，连用2个疗程后评价疗效。
1.3 疗效标准
1998年张之南等制定的疗效标准[1]。
1.4 随访与统计
随访时间从ATD方案结束到再次复发，或判定无效时止。随访率达100%。
数据处理采用SPSS10.0软件包，生存率的采用Kaplan-Meier法。
2 结 果
2.1 近期疗效及无进展生存率
95.6%（43/45）患者有效，其中17例（37.8％）患者获PR，57.8％（26/45）有效，无效2例。
随访时间最短1.5个月，最长14个月，中位时间6.2个月。6个月无进展生存率（progress free survival，PFS）和12个月PFS分别为89.3％和73.2%。4例患者在首次用ATD方案获PR后再次复发时，第二次给予原方案治疗仍然有效。
2.2 毒副反应
1例患者在第9天出现全身皮疹，经抗过敏治疗后好转。1例患者在治疗中发生右髂股静脉血栓形成，经尿激酶溶栓治疗后好转。多数患者均见不同程度的水钠潴留、乏力、食欲下降、恶心呕吐、腹胀、便秘、四肢末梢麻木、外周血白细胞减少、贫血等。乏力和浮肿几乎见于所有患者，经对症处理后好转。空腹血糖升高8例，肺炎4例。对造血系统的影响不明显，没有一例因骨髓抑制而中断治疗。
3 讨 论
即使在大剂量化疗、骨髓移植和强有力的支持治疗下，MM目前仍然是一种不能治愈的疾病，中位生存期为4～6年。而且MM患者主要为老年人，往往不能耐受大剂量化疗。因此需要寻找更新的安全的治疗措施以提高疗效，延长疾病稳定期，提高总体生存率。临床前研究和临床试验的早期研究结果显示，沙利度胺及其衍生物、三氧化二砷等药物各自具有不同的作用机制，低剂量时毒副反应互不重叠，可以将这些药物联合应用。
三氧化二砷（ATO）于2000年5月被美国FDA批准用于MM的治疗。其单药治疗复发性和顽固性MM的总反应率约为30％[2]。ATO能诱导包括MM细胞系在内的多种恶性造血系统细胞系的增殖和凋亡，能选择性下调CD54的表达和瘤细胞与骨髓基质细胞（BMSCs）的黏附[3]。在MM治疗中可能发挥更好的效果[4]。临床和基础研究均证实ATO与维生素C或地塞米松联合应用能显著提高治疗有效率[5]。目前NCI发起的ATO联合地塞米松治疗复发、耐药的Ⅱ、Ⅲ期MM的多中心Ⅱ期临床试验正在进行中。
沙利度胺（Thal），1998年FDA批准治疗结节性红斑狼疮。现在沙利度胺作为免疫调节药物用于治疗多种疾病，如类风湿性关节炎等，同时作为抗血管生成药物治疗某些肿瘤，如胶质瘤、黑色素瘤、肾细胞肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺和乳腺癌、Kaposi肉瘤和MM。研究显示沙利度胺治疗复发难治MM单药治疗反应率为32%[6]。Barlogie等[7]研究显示，60%以上难治性晚期MM患者有大于2年的生存期，同时疗效有剂量依赖性。在难治性、复发MM患者中，沙利度胺单一用药的有效率为36%，和地塞米松合用的有效率为52%，联合地塞米松和化疗的有效率为62%。
对于复发性和难治性患者，世界各国都在探索多药组合联合治疗MM，以图增效减毒。当前正在进行的临床试验有：Thal+DXM[8]，Thal+MP[9]，ATO+VitC[5]，ATO+DXM，ATO+Thal等。我们设计了ATD方案。本组的PR率为37.8％（17/45），总反应率95.6％（43/45），明显高于报道Thal+MP的疗效[9]。在治疗过程中本组患者出现的毒副反应主要包括：乏力、浮肿、食欲下降、恶心呕吐、腹胀、四肢末梢麻木如袜套感、或行走不稳（1例）、皮疹（1例）、深静脉血栓形成（1例）、严重感染（肺炎2例）、贫血、外周血白细胞下降等。出现皮疹者因皮损面积＞80％体表面积，被迫中断治疗。出现深静脉血栓者经尿激酶抗栓治疗后好转。此方案对血液系统的影响不明显，没有一例因骨髓抑制而中断治疗。乏力和浮肿几乎见于所有患者，经对症治疗后好转。有4例为首次用本方案获得缓解后再次复发，第二次使用本方案仍有效，说明本方案不容易产生耐药。
综上所述，ATD是治疗复发性、顽固性MM有效、并安全的治疗方案。我们还将进一步观察其长远疗效并将其完善。
【文献】
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