鼻咽癌综合治疗研究现状与展望
【摘要】 对于Ⅲ~Ⅳ期鼻咽癌的综合，放化疗联合治疗肯定提髙生存率及减少局部复发，并降低远处转移发生概率，同期放化疗及联合辅助化疗是目前较肯定方法，而新辅助化疗及联合同期放化疗有研究的前景。新的靶向化疗联合化疗是未来减少药物毒性、提高生存研究趋势。文章综述了放化联合治疗、靶向化疗、生物修饰、中医药应用的当前临床应用情况及价值，并对可持续研究方向提出了见解。
【关键词】 鼻咽肿瘤 放化联合治疗 生物靶向治疗 综合治疗
鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）系我国南方及亚洲人种的高发头颈部肿瘤，据美国国立癌症研究院（NCI）统计全世界每年新增病例64 798，而其中80％分布在中国南方及南亚，香港发病率每年仍维持30/10万。目前流行病学研究认为遗传、环境、病毒仍是致病的三大因素。从治疗看放射治疗是该病治疗的主要手段，近年来物理技术超前使鼻咽癌精确放疗成为可能。单一放疗手段治疗中晚期NPC病例5~10年生存率仅有40％左右。因此在提高放疗技术水平同时，应全面多学科综合治疗研究提髙“治愈”的生物概念。从NPC综合治疗研究现状看化学治疗联合是主要方向，包括辅助化疗、新辅助化疗、同步放化疗、靶向化疗等。
1 不同化疗方式与疗效相关性
化学药物治疗鼻咽癌已有数十年的,迄今已证实铂类药物最为有效，以铂类药物为主的联合用药方案是目前鼻咽癌放化综合治疗常用的一线方案。
1.1 辅助化疗现状
辅助化疗(adjuvant chemotherapy)是在放疗后使用的化疗。其目的是杀灭放疗后局部区域残留的肿瘤细胞及全身亚临床病灶，推迟远处转移的时间。头颈部鳞癌大样本的前瞻性随机试验研究表明，手术或放疗后行4～6个周期辅助化疗都未能提高总生存率（overall survial，OS），无复发生存率（relapse freesurvival，RFS）。由米兰国家癌症研究所报道辅助化疗治疗NPC的大宗前瞻性随机临床实验229例NPC采用VCR、CTX和ADM联合化疗(VCA方案)6个周期，随访48个月，各种生存率(OS、RFS)无显著性差异[1]。此项试验的缺陷在于辅助化疗不是以DDP为主的方案及病例数太少。Chi等[2]比较157例Ⅳ期NPC(Ｍ0)放疗后辅助化疗与单纯放疗疗效，辅助化疗以DDP为主，包括5-Ｆｕ、亚叶酸钙(LV)，中位随访49.5个月，5年OS率分别为60.5%、54.5%(Ｐ=0.5)，5年无病生存率（disease free survival，DFS）率分别为49.5%、54.4%，差异无显著性(Ｐ=0.38)，故认为辅助化疗并不能提高5年OS和DFS。但也有不同观点，Prasad等[3]报道了91例NPC(其中Ⅱ期36例，Ⅲ期10例，Ⅳ期45例)行常规放疗后3周，给予3个周期化疗(5-Ｆｕ+DDP)，随访61个月，5年OS为80.1%，DFS为76%，局部区域控制率为85%，Ⅱ~Ⅳ期的3年OS分别为94.3%、80%、79.8%(Ｐ=0.0108)，DFS分别为90%、80%、65%。从现有研究看更多资料提示辅助化疗可以提高生存的报道不是随机性研究，今后尚需大宗的辅助化疗Meta分析的试验设计并需临床进一步验证。
从及意大利两个经验分析，80％以上病人按计划完成了2~3个周期的治疗，放疗剂量均在66Gy以上，部份病人采用3野治疗技术，从失败病例分析远处转移仍是主要原因。故笔者认为应考虑如下因素：①NPC更多与遗传、病毒转化有关，而放疗对中晚期病例中分子变化，调控、血管、乏氧动态相关，有可能丧失分子表达逆转的机会，从而导致周期分布变化；②放疗后由于炎症及体质变化，从而导致COX和免疫修饰变化（APC）使化疗的活性改变而导致凋亡机会减少。生物修饰的放疗后辅化疗是否为新的研究方向有待进一步验证。
1.2 新辅助化疗现状
新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)又称为诱导化疗(induction chemotherapy)。其优点在于：①没有放射造成的纤维化,肿瘤血供良好，有利于化疗药物在鼻咽肿瘤原发灶及淋巴结转移灶分布并发挥作用；②放疗前患者一般情况良好，对化疗有良好的耐受性和敏感性；③诱导化疗可以在较短时间内减轻肿瘤负荷，缓解因肿瘤引发的各种症状；④某些化疗药物同时还具有放疗增敏作用，可以增加放疗近期疗效；⑤联合化疗可能杀灭远处转移灶或亚临床灶，从而提高患者生存率。NPC诱导化疗的直接效应是可在短期内使肿瘤原发灶及区域淋巴结的瘤负荷迅速减轻，从而缓解头痛、鼻塞、涕血及颅神经症状。但诱导化疗的不足之处在于可造成放疗延迟，营养状况下降，部分降低放疗耐受性，加重放疗副反应，治疗费用相应增加。近年来采用DDP为主的联合化疗方案取得较高的缓解率，其中DDP+5-Ｆｕ的PF方案疗效最佳，缓解率可达50%～80%，ＣＲ可超过50%[4]，Hongs等[4]采用DDP+5-Ｆｕ诱导化疗加放疗治疗137例鼻咽癌，化疗组5年生存率为63%，单放组为52%，远处转移分别为6%、34%，有统计学意义。Teo PM等[5]对191例鼻咽癌淋巴结阳性新辅助化疗(ＤＤＰ 100ｍｇ/ｍ2·ｄ1，5-Ｆｕ 1000ｍｇ/ｍ2，ｄ1～3)与同期409例单纯放疗病人相比，通过化疗增加了淋巴结阳性的Ｔ3和Ｔ3～4的局控率，减少晚期复发率，分析认为局部进展期鼻咽癌局控率的提高是通过新辅助化疗明显缩小原发肿瘤，导致肿瘤体积和放射体积之间的安全空白区增加，认为新辅助化疗应成为淋巴结阳性的Ｔ3鼻咽癌综合治疗措施的主要部分。新辅助化疗在杀死肿瘤细胞的同时也不同程度的对局部或全身器官造成损害，胃肠道反应和黏膜反应等。Allam[6]报道49例接受2个疗程新辅助化疗(DDP+5-Ｆｕ)，恶心、呕吐Ⅱ～Ⅲ度为82%，黏膜炎Ⅰ～Ⅱ度18.4%，神经毒性Ⅰ度为10.2%，血液毒性Ⅲ度为41%。但均未有病人因化疗毒性而终止放疗，提示新辅助化疗可以安全地配合放疗，以达到根治肿瘤的目的。但也有不同的报道，Hareyama等[7]报道80例局部晚期NPC行诱导化疗联合放疗和单纯放疗的前瞻性随机实验，化疗组用DDP+5-Fu 2个周期，中位随访49个月，5年OS和DFS差异均无显著性，认为诱导化疗尽管未能提高局部无复发生存率，但可能提高无远处转移生存率。Chua等[8]的临床实验结果提示，诱导化疗并不能提高有颈部淋巴结转移NPC患者(Ｔ3期、Ｎ2～3期或淋巴结≥3ｃｍ)的区域淋巴结长期控制率和生存率。近期香港与广州中山大学肿瘤合作分析结果显示[9，10]，新辅助化疗5年生存率提高5.4％，7年生存率提髙10.4％，证明新辅助化疗联合放疗有益生存。
新辅助化疗（诱导化疗）从其它头颈部鳞癌中证明其肿瘤对药物的反应最高达90％以上。但放疗过程有别于手术，其生物事件过程更为复杂，故作者建议诱导化疗NPC不应作为单一常规治疗研究。临床在运用诱导化疗时应注意以下几点：①在可耐受的前提下,尽量缩短化疗之间的间隙和化疗后开始放疗的时间；②化疗即使达到完全缓解也不能缩小放疗靶区，降低放射剂量；③要根据患者实际情况和不同治疗目的，选择不同化疗方案和疗程，尽量降低化疗相关性死亡。
1.3 同期放化疗
同期放化疗(concomitant radiotherapy and chemotherapy)是在放疗的同时给予化疗。为了避免由于同期放化疗的非特异性增敏致严重的黏膜炎而中断放疗，选择安全有效的化疗药非常必要。很多实验证明DDP具有独特的放疗增敏作用，而且常规剂量对骨髓抑制作用较低，其毒性与放疗毒性不相叠加，故ＤＤＰ被认为是目前相对较好的同期放化疗的化疗药物之一。Cheng等[11]报道了含有DDP的化疗方案同期放化疗早期NPC，综合组32例(Ⅱ期），对照组12例(Ⅰ期)，平均随访34个月，3年局部控制率分别为100%和91.7%(Ｐ=0.1)，3年DFS分别为96.9%和91.7%(Ｐ=0.66)。由此认为Ⅱ期NPC通过同期放化疗可以达到与Ⅰ期NPC相同的生存率。随后Cheng等[12]又报道用DDP和5-Fu同期放化疗107例Ⅱ～Ⅳ期ＮＰＣ，毒性反应可耐受，无须中断放疗，中位随访44个月，5年ＳＲ为84.1%，ＤＦＳ为74.4%，局部控制率为81.8%，Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期3年ＯＳ分别为100%、92.8%、69.4%(Ｐ=0.0002)，3年DFS分别为96.9%、87.7%和51.9%(Ｐ=0.0001)。因而认为同期放化疗对晚期NPC是有效的，Ⅱ、Ⅲ期患者预后很好，但Ⅳ期较差，有待进一步研究策略。最近Lin等[13]报道284例Ｔ3、Ｔ4(Ｍ0)期NPC的同期放化疗和单独放疗随机的Ⅲ期试验结果，化疗选用DDP(20ｍｇ/ｍ2·ｄ)+5-Fu(400ｍｇ/ｍ2·ｄ)2个周期，中位随访65个月，两组复发率分别为26.2%(37/141)、46.2%(66/143)，5年ＯＳ分别为72.3%、54.2%(Ｐ=0.022)，5年无进展生存率(PFS)分别为71.6%、53.0%(Ｐ=0.012)。文浩等[14~16]报道150例鼻咽癌患者随机分为超分割加同期化疗组(研究组)和单纯超分割放射治疗组(对照组)。两组放射治疗方式相同，1.2Ｇｙ/次，2次/ｄ。研究组在放射治疗前、中加用化疗，放、化疗同期进行；5年总生存率为57.3%，5年无瘤生存率和无远地转移生存率均为55.9%。研究组和对照组5年生存率分别为64.0%和50.7%(χ2=4.26，Ｐ=0.037)。研究组有1例鼻咽部复发而对照组有5例鼻咽部复发，5年局部控制率分别为98.7%和93.4%；研究组的急性黏膜炎反应高于对照组，但能耐受，无严重并发症发生，该作者认为超分割放射同期化疗治疗Ⅲ～Ⅳ期鼻咽癌生存率和局部控制率有所提高，且能耐受，化疗对Ⅳ期的生存率影响更大。Staar和Lee AW等[17]分析超分割、加速超分割方法肯定提髙生存率，但其急性反应也肯定增大，因此放疗剂量66Gy~72Gy更适合。
同期化疗目前多以DDP为主，剂量20mg/m2~100mg/m2不等。我们1999~2003年共计132例釆用卡铂周剂量治疗，其结果与前报道类似，胃肠反应减少明显。药物使用方法从周剂量到3~4周1个周期均有报道，从Meta分析得出同期化疗提高生存率，减少局部及淋巴复发，Ⅳ期受益明显。但是，在临床上放化疗造成急性毒性而被迫中断放疗，可能影响治疗增益仍是同期化疗的问题。因此，同期放化疗的关键在于选择有效、毒副反应较轻且无毒性、无累加的化疗药，同时治疗前还要制定周密的计划，还需采取有效措施减轻放化疗的毒副反应。
1.4 同期化放疗联合辅助化疗
美国0099号研究结果[18]中，“3程DDP同期放化疗+3程PF(DDP+5-Fu)辅助化疗”放化疗组与单纯放疗组相比，3年OS、PFS均显著提高(78% vs 47%，69% vs 24%)，这一研究使该方案成为北美地区治疗局部晚期鼻咽癌的标准方案。然而，此研究中单纯放疗组疗效较差，24.5%为预后较好的WHOⅠ型，参加该研究的各中心所采用的放疗技术并不一致，化疗组中仅分别有63%和55%患者完成了3个周期的同期化疗和3个周期的辅助化疗，这些都可能会导致研究结果的偏倚。为此，中国香港Lee等[19]在香港地区对348例Ⅲ/Ⅳ期患者中亦采用同一方案(香港鼻咽癌研究组0099-01号试验)，放化疗组3年局控率显著提高(92% vs 82%)，3年PFS亦提高了10%(72% vs 62%)。新加坡Wee等[20]于2004年的ASCO会议上报道了采用与0099方案相近的化疗方案和序贯方式治疗221例Ⅲ/Ⅳ期患者，放化疗组3年OS提高8%，无瘤生存率亦有提高的趋势(P=0.1)。
我院1999年~2005年完成326例同期化疗（CDDP 30mg/m2，d1~3+Fu 300mg/m2 d1~3，21天1个周期）联合辅助化疗（CDDP 80mg/m2，d1+Fu 500mg/m2 d1~3 21天×2个周期），结果3年OS提高15％左右。
目前同期放化疗联合辅助化疗结果肯定，生存率提髙近15％[21]，但毒副作用及远期损伤仍是有较髙的发生率，药物选择及药物剂量均有待进一步研究。
1.5 新辅助化疗联合同期放化疗
Ricardo Hitt等[22]报道显示，釆用诱导化疗（PTF与PF3个周期）联合放化同步（卡铂AUC=2，每周1次）治疗头颈部Ⅲ/Ⅳ期鳞癌的随机研究，结果3年OS为62%，而放化同步组为48％；香港Chan等[23]前瞻性非随机研究显示，使用紫杉醇、卡铂新辅助化疗2个周期联合放化同步（周剂量P）治疗Ⅲ~Ⅳ期NPC的2年OS为91.8％，2年PFS为78.5％。Al-Amoro A等[24]对110例ⅡB~ⅣB的NPC使用新辅助化疗PE方案（DDP 100mg/m2，d1；VP16 70mg/m2，d1）2个周期，同步放化疗（DDP 25mg/m2，d1~4）3个周期，3年OS、RFS、DMFS分别为89％、78％、89％。目前所有前期研究显示在Ⅲ~Ⅳ期NPC新辅助治疗均有提高生存及局控率的趋势。
笔者认为新辅助化疗与同期放化疗联合建立了更好作用机制，正如同期放化疗联合辅助化疗其机制远较辅助化疗作为方案更确定，新辅助化疗联合同步有望成为临床应用方案[10]，而今后研究关键是药物选择及诱导周期的长短，放疗时间选择而不影响肿瘤细胞增殖、分布也是今后联合方案设计关键。
2 生物靶向化疗
目前在放化疗联合治疗Ⅲ~Ⅳ期NPC己成为提高肿瘤生存、局控的临床方法，获得最好生存质量及生存期是多学科综合治疗研究的方向，靶向治疗目前引人注目。
关于鼻咽癌的生物靶向治疗,EGFR、VEGFR、HIF-α1受体拮抗剂和p53、乏氧等的基因修饰、化学靶直接作用等己有报道,但缺乏大宗前瞻性随机研究。Chau等[25]报道54例Ⅲ/Ⅳ鼻咽癌采用免疫组化的方法检测活检标本中EGFR表达情况，采用诱导化疗，中位随访期52个月。89%的患者表达EGFR，11%不表达。EGFR表达的强度为43%弱表达，13%中等表达，33%强表达。EGFR表达的范围为<5%，15%；≥5%但<25%，13%；≥25%，72%。EGFR表达范围≥25%者预后差，其5年肿瘤生存率、无复发生存率、无局部区域复发生存率和无远处转移生存率分别为48%、36%、60%和55%，而EGFR表达范围<25%者则分别为86%、80%、93%和86%，两组差异有统计学意义。同时他们[26]对治疗后1年内复发的鼻咽癌进行多中心开放的临床Ⅱ期研究，Cetuximab 400mg/m2，然后每周250mg/m2，并合用卡铂。59例患者中，7例(11.7%)部分消退，29例(48.3%)稳定，23例(38.3%)进展，总有效率11.7%(95%CI=4.8%～22.6%)。中位生存时间233d。Bonner等[27]报道头颈部鳞状细胞癌放射治疗与放射治疗加cetuximab多中心前瞻性随机对照研究的结果。共有424例患者进入研究,单纯放射治疗组213例，放射治疗加cetuximab组211例。Cetuximab的用法为开始400mg/m2，然后每周250mg/m2。中位随访54个月，中位控制期分别为24.4个月和14.9个月(P=0.005)，中位生存期分别为49个月和29.3个月(P=0.03)。我院自2005年4月采用cetuximab 200mg/m2，iv，qw，首次加倍，4~5周/人次，到目前完成12例；IRESSA 300mg/m2，po，qd，4~5周/人次，至今完成12例。17例病人鼻咽部肿瘤在DT=40Gy完全消退(MRI评价)，肿瘤消退提前，并且消退率提高，表现了良好的放射增敏作用。
现国内众多研究表明[28]，VEGF、p53、HIF-α1在鼻咽癌表达阳性，特别是Ⅲ~Ⅳ期病人表达更高，VEGF在Ⅲ~Ⅳ期中表达60%~80％，与放射敏感性的关系明显，这也提示今后分子靶向药物联合化疗为今后低毒靶向生物修饰放化疗开辟新的前景。
3 中医药与放疗的联合治疗
鼻咽癌患者放疗后的5年生存率有了很大提高，但放疗产生的一系列副作用，严重影响了放射治疗疗效、患者生活质量及预后，因此，如何提高鼻咽癌的临床疗效，预防和减轻放疗的后遗症,是目前急需解决的课题。近年来，中西医结合治疗鼻咽癌取得了较好的疗效。
3.1 增加放疗敏感性
由于肿瘤细胞特别是乏氧肿瘤细胞对放射线不敏感而影响了放疗疗效，临床上有一些鼻咽癌患者在放疗理论剂量完成后，局部病灶达不到理想控制目标，或是超大剂量放射患者又不能承受，而且放射剂量越大，病人的生存质量越差[28]。医学对放疗增效的研究已有几十年，实验研究和临床研究都取得了一定的成果[29]。经研究，在中医辨证论治基础上，采用活血化瘀药物可以改善微循环，增加血流量，加快血液流速,破坏肿瘤组织周围和内部纤维蛋白的聚集，从而改善乏氧组织状态，增加放射敏感性。常用的药物有丹参、桃仁、红花、川芎、田七等。川芎红花液、通窍活血汤以及活血化瘀中药皆有放射增敏作用。曹氏[30]通过实验证实复方丹参、地龙、野木瓜对体外培养的人鼻咽癌有放射增敏作用，增敏率达27.1%～54.3%，但其临床疗效尚须进一步研究。
3.2 预防放疗后毒副作用
放射线在杀伤癌细胞的同时，也损害了正常的组织和器官，从而引起机体发生急性放疗反应及全身或局部的放疗后遗症，常见的症状有口干舌燥、咽痛、吞咽困难、恶心纳呆、下降、白细胞降低及放射性脑脊髓病、骨髓炎、放射性鼻炎、鼻窦炎等。中医辨证施治，在减轻放疗毒副作用方面疗效确切，基本治则以益气生津、养阴解毒、调和脾胃为主。郑斐旋等[31]用养津饮治疗鼻咽癌放疗反应，症状好转率中口干占80%，咽痛占88.8%，口糜烂占100%，头痛占52%，食欲减退占31.5%。潘明继等[32]用扶正生津汤配合放射治疗150例，结果用药组的放射反应较对照组发生例数少，程度也轻，并能减少远期后遗症。此外，用双料喉风散喷喉，以及鼻咽灵、鼻咽清毒剂等配合放疗，均能达到减轻局部放射反应的作用。扶正中药具有增强机体免疫功能和防治血象下降的作用，如党参、黄芪、扁豆、女贞子、薏苡仁、山药、沙参、黄精等健脾和胃养阴药，能活化T细胞，激活机体免疫功能，保护胃肠道和造血系统的功能。六味地黄汤、参芪注射液等对鼻咽癌患者具有提高机体免疫功能的作用[32]。我院2004年5月对198例鼻咽癌放疗患者和成都中医药大学亚健康中心联合采用中药汤剂的养阴解毒、健脾益肾、活血化淤的综合复方同步治疗，结果发现急性放射反应的发生推迟，Ⅲ/Ⅳ度放射反应远低于未釆用治疗的病人，并且放疗中因毒副作用中断天数均在2~4d。
4 总 结
目前鼻咽癌综合治疗的治疗研究热点主要有如下方面：①常规放疗与化疗结合的综合治疗；②放疗与靶向药物结合的综合治疗；③改变分次照射的非常规方法联合化疗；④精确放疗与综合治疗，⑤综合治疗的毒副作用预防与治疗。
由于IMRT是精确放疗的主要方向，其有更好的适形度和靶区剂量分布，并能较好地保护肿瘤周围的正常组织。等研究表明IMRT可使鼻咽癌局控率提高至90%以上。然而，其远期疗效仍有待进一步随访观察，且远处转移率仍为20%～25%，限制着OS的提高，使后者仍徘徊于70%～80%。为进一步巩固IMRT对肿瘤的局控率和降低远处转移率，采取放化综合治疗仍为必需。尽管从目前发表的临床随机研究以及Meta分析的结果可知，化疗能在放疗的基础上将局部晚期鼻咽癌的OS提高10%以上，但化疗的药物选择仍是研究的方向。诱导化疗可有效提高局控率，同时具有降低局部复发率和远处转移率的潜在优势；而同期放化疗可显著提高PFS和OS，并有降低远处转移率的可能。同期放化联合辅助化疗肯定改善生存结果，诱导化疗+同期放化疗的组合方式似乎能达到更大的获益，但目前各研究的组合序贯化疗方式大都仅将单纯放疗组作为对照，开展探讨不同序贯化疗方式联合疗效的临床试验将是我们开展下一步临床随机研究的方向。
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