鼻咽癌放射治疗回顾及展望
【摘要】 放射为鼻咽癌的主要治疗手段，5年生存率已由开始的15%左右提高到目前的74.5%。全文回顾鼻咽癌放射治疗的，其现状，并展望方向。
【关键词】 鼻咽肿瘤 放射疗法
放射治疗一直是鼻咽癌最主要的治疗手段。鼻咽癌放射治疗的历史虽不足百年，但5年生存率已由初期的15%左右提高到近期的74.5%，其疗效提高与放射治疗设备的更新，影像诊断技术的进步，以及放疗技术的不断完善有着密不可分的联系。本文就鼻咽癌放射治疗的历程作一回顾，并展望其发展方向。
1 远距离放射治疗回顾
首次开展鼻咽癌放射治疗的时间已无法追溯。国外最早的临床疗效报道始于20世纪20~30年代[1]。我国于20世纪40年代首先在上海、北京，然后在广州，陆续引进了放射治疗设备，成立了放射治疗专科，与此同时开展了鼻咽癌的放射治疗[2]。在这一时期使用的放疗设备主要是深部X射线治疗机。由于该设备固有的缺陷，如皮肤、皮下剂量高，深部剂量低，骨质吸收剂量高等，放射治疗主要按照体表的骨性标志设计面颈联合大野进行照射。因此，单纯放疗的5年生存率极低，仅为15%~27.7%[1]，而放射治疗引起的急性放射反应和后遗症如湿性皮炎，甚至皮肤放射性溃疡、皮下组织纤维化、张口困难、龋齿、下颌骨放射性坏死等相当严重。50年代初期，自第一台钴60治疗机在加拿大建成并应用临床后，因为其穿透能力强、皮肤表面剂量低、骨和软组织有同等的吸收剂量以及旁向散射小等优点，在鼻咽癌等恶性肿瘤的临床放射治疗中得到了迅速而广泛的应用。我国于50年代后期开展鼻咽癌钴60外照射。在早期的临床应用中，由于放射性脑脊髓病的明显增加（发生率达4%）而改进了照射野的设计，将面颈联合大野改为面颈分野照射。随后，鼻咽侧位照片、颏顶位照片、颅底照片和鼻咽钡胶浆造影片的临床应用，提高了判断肿瘤侵犯范围的准确性。在70年代中期使鼻咽癌的5年生存率提高到49.5%左右[3]。急性放射反应有所减轻，放射性脑脊髓病的发生率下降到0.4%[4]。80年代以后，由于直线加速器、X线模拟定位机的使用，有利于照射技术的改进。CT诊断开始用于指导放射治疗的射野设计，使放射治疗靶区确定准确性的提高和照射剂量增加，其疗效得到了进一步改善。张宜勤等[5]比较了江苏省肿瘤3个不同时期鼻咽癌放射治疗的疗效，5年生存率在1971年为46.4%，1976年为50.4%，1991年则达到了74.5%。此后，围绕如何提高鼻咽癌放射治疗疗效的问题，各地都进行了广泛的研究。随着对鼻咽癌的临床生物学行为有了更深刻的了解，逐步明确了鼻咽和颈部为同一连续靶区，应同时包括在一个照射野内，由此设计的低熔点铅挡块面颈联合照射野等中心照射技术使放射治疗更具针对性，同时大大地减少了正常组织的照射剂量[6]，得到了国内同行的广泛认可和普遍使用，并已逐渐成为我国鼻咽癌放射治疗设计的标准方法。中山大学肿瘤医院罗伟等[7]的前瞻性临床研究表明，与常规面颈分野照射方法比较，采用该照射方法，5年总生存率、无瘤生存率、无复发生存率均有显著提高，而后遗症发生率则明显减少。
2 近距离放射治疗回顾
近距离放射治疗鼻咽癌源自1943年，Crowe等采用镭疗治疗鼻咽癌患者，当时的治疗是失败的，其原因主要是鼻咽肿瘤巨大，镭照射有效距离短，剂量达不到肿瘤基底。1940年Martin等首先采用X射线治疗鼻咽癌，使肿瘤缩小至相当程度后加镭疗提高照射剂量，疗效得到了提高[8]。50年代美国Henschke提出后装技术并使用高剂量率的192Ir，使近距离治疗发生了根本的变化。经过近40多年的研究，鼻咽癌腔内近距离照射作为外照射的补充手段，其地位已获得公认。临床常用作早期鼻咽癌（外照射＋后装）的治疗或鼻咽癌外照射后残留病灶的补量。中山大学肿瘤医院的研究表明，对于临床早期（Ⅰ、Ⅱ期）患者，采用外照射+腔内近距离照射，5年生存率分别达到96.21%和90.19%，长期随访口干症状明显减轻，张口困难发生率也显著下降[9]。曹新平等[10]对563例患者外照射后残留的病灶采用腔内近距离照射提高剂量，5年生存率达55.4%，副作用及后遗症均未有明显增加。
3 放射治疗现状
20世纪90年代中期至现在，由于机技术的飞速发展和广泛的临床运用，放射治疗设备和技术随之进入了一个崭新的时期；影像诊断技术的不断提高为准确地确定照射靶区提供了保证。放射肿瘤学家围绕如何提高鼻咽癌患者生存质量和进一步提高生存率上作出不懈努力。近十年，我国在鼻咽癌的放射治疗方面主要产生三个变化：第一，常规放疗在低熔点铅挡块面颈联合照射野、等中心照射技术的基础上，强调了临床的质量控制、质量保证和执行规范化的治疗程序。中山大学肿瘤医院采用：①结合CT和MRI确定临床分期和个体化设计照射靶区；②根据不同的临床分期制定个体化不同的治疗模式（外照射、后装和化疗等）；③建立放疗计划的集体讨论制度；④治疗前后进行射野验证等规范化治疗程序，使鼻咽癌单纯放疗4年生存率达到75.7%[11]。第二，CT模拟机的临床使用，为常规放疗更为精确的治疗计划设计和实施提供了保证。中山大学肿瘤医院采用的CT模拟定位、逐步缩野的常规照射方法，提高了肿瘤的消退率，减轻了急性放射毒性，3年局部和区域控制率分别达95.1%和97.2%[12]。第三，三维适形和调强适形放疗技术的临床应用，使我们能做到给肿瘤靶区高剂量的照射，而周围正常组织受照剂量明显减少，进而可能达到通过提高局部控制率而提高生存率，以及减少后遗症发生率和减轻其严重程度，达到改善生存质量的目的。该技术因此被称为放射肿瘤学的一次革命。多项的临床应用结果已经证明，采用这一技术治疗鼻咽癌，局部区域控制率可达90%左右，而口干、张口困难、放射性脑脊髓病的发生率明显减低[13~16]。该方法已被认为是目前放射治疗鼻咽癌的最佳方法。
4 鼻咽癌放射治疗发展展望
早期的临床研究已经发现，虽然鼻咽癌对放射较敏感，但不同病理类型和临床期别其生物学行为、放射敏感性不同，即使相同的病理类型和临床分期，也可表现出个体的差异。这就造成了尽管目前鼻咽癌放射治疗的疗效较好，但仍有部分患者残留和复发的现象。鼻咽癌临床分期的研究（影像学分期如结合CT、MRI、PET，或分子病分期）因有利于针对性治疗策略的制定，是目前研究的重点之一。寻找和筛选对放射不敏感的个体和肿瘤细胞，采取更有针对性的治疗也是放射肿瘤学家们研究的重点之一；乏氧肿瘤细胞有着独特的生物学行为，它对射线明显抗拒，因而成为近年来研究的热点。Yeh SH等[17]和郑颖洁等[18]分别利用18F-FMISO和99mTc-HL91作为示踪剂已证实鼻咽癌内乏氧肿瘤细胞的存在，但乏氧存在的比例、严重程度以及放疗中的动态变化与放疗疗效的关系尚有待进一步研究。基因定位诊断与分子病理诊断，如cDNA基因芯片技术等，对研究鼻咽癌的生物学行为特性和放射敏感性也有非常重要的意义。生物靶向治疗如单克隆抗体C225或者酪氨酸激酶抑制剂ZD1839（Iressa）的研究已取得了初步效果，目前仍在继续研究。复发鼻咽癌放疗疗效差，调强适形再程放疗已初步显示提高部分患者的局部控制率，远期疗效仍待进一步追踪[19]，如何提高该部分患者的生存率，也是需要继续研究的问题。开展对放射损伤防治和康复的研究是进一步提高鼻咽癌患者生存质量的根本措施，也是一项需长期努力的工作。
放射毕竟是一种局部治疗的措施，鼻咽癌还具有容易远处转移的特性，综合治疗的方法和策略的研究具有同等的重要性。目前，放、化疗综合治疗对鼻咽癌虽然并未明显降低远处转移率，但已为我们进一步提高鼻咽癌生存率的研究提供了一定的益处。据近十年国内外对鼻咽癌放、化疗的随机和非随机的大宗病例研究和荟萃分析，肯定了放、化疗联合治疗的增益作用，并普遍认为诱导化疗可提高局控率，并有降低局部复发率和远处转移率的潜在优势；同期放、化疗可显著提高局控率、无复发生存率、无进展生存率和总生存率，并有减少远处转移的可能；然而目前还暂无证据显示辅助化疗的增益作用。尽管放射治疗技术对早期鼻咽癌患者单纯放疗疗效显著，对局部晚期通过放疗获得的局控率亦有望进一步提高，使通过化疗提高局控而转化为生存获益的空间越来越小。然而，由于远处转移仍然是影响后者生存率的主要因素[20]，2/3以上的远处转移是在局控良好的情况下发生[21]，这就需要我们更积极地寻找全身综合治疗的手段（化疗和靶向药物治疗），全面提高鼻咽癌的总生存率。
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